中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

应对BTK 突变所致耐药的分子设计策略

魏超，冉莹瑛，秦鹏霞，刘玉靖，吴敬德

2021, 52(08): 987-998. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.001

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布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)在多种白血病和淋巴瘤中显示出良好的疗效，但随着广泛的临床应用，部分患者出现耐药。原发性或继发性的 BTK 突变是人体产生耐药的重要原因。非共价抑制剂、联合用药或多靶点治疗、蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)等策略为克服耐药提供了新的思路。基于此，本文综述了机体产生耐药的原因及新的药物设计策略。

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专论与综述 Perspectives & Review

FDA 吸入制剂仿制药开发特定药品指导原则汇总分析

李帅，陈桂良

2021, 52(08): 999-1009. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.002

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通过梳理美国FDA 发布的34 个吸入制剂仿制药开发特定药品指导原则，总结了吸入粉雾剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入混悬液和吸入溶液仿制药开发所用的体外生物等效性研究、药动学研究、药效学研究、临床终点研究和装置比较方法，比较了各品种开发方法、试验设计、主要研究终点和等效性标准方面的差异，为吸入制剂仿制药开发提供更有针对性的参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

皮肤用制剂体外透皮试验概述及应用实例

马欢，赵静，葛庆华，郭晓迪，闻萍

2021, 52(08): 1010-1018. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.003

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在皮肤用制剂的开发过程中，药物渗透性评估有助于理解产品的质量和性能。近年来，体外透皮试验( in vitro permeation test，IVPT) 被广泛用于皮肤用制剂的研发及其生物等效性评价。但IVPT 过程复杂，对研究人员的操作要求较高，且数据准确性和重现性易受皮肤、试验参数设置等多种因素的影响。国内外的药品监管机构制定了IVPT 相关的指导原则，从试验设计、仪器选择、试验操作及数据分析等方面提供了规范的指导，促进了IVPT 更好的应用与发展。本文汇总了美国FDA、EMA 和NMPA 发布的IVPT 法规要求，结合本实验室的实践经验，综述了IVPT 研究的关键要素，期望为业内人士提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

双硫仑纳米递送系统用于肿瘤治疗的研究进展

黄晓珊，彭颖，曾慧，周文虎

2021, 52(08): 1019-1027. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.004

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“老药新用”可降低药物研发周期和成本、增加研发成功率，目前已被广泛探索研究。双硫仑(disulfiram，DSF) 是一种安全有效的戒酒药，近期已被用于肿瘤治疗的研究中。DSF 可通过逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、调控免疫微环境等多种机制发挥抗肿瘤作用，且不良反应较少，有望成为一种新的抗肿瘤药。然而，DSF 的体内不稳定性及铜离子依赖性抗肿瘤活性限制了进一步应用，因而设计新的递送策略有望解决DSF 的应用瓶颈。目前，递送DSF 的纳米给药系统已见诸报道，显示了提高DSF 抗肿瘤功效的巨大潜力。本文总结了DSF 的主要抗肿瘤机制及其用于肿瘤治疗的递送策略，为DSF 的应用及临床转化提供理论基础。

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研究论文 Paper

依维莫司合成工艺优化

王申，白文钦，孙秀玲，郑艺，张贵民

2021, 52(08): 1028-1031. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.005

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本研究对依维莫司( 1) 的合成工艺进行了改进。用三氟甲磺酸酐与叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷( 2) 在甲苯中反应生成含2-( 叔丁基二甲基硅烷基) 氧基乙醇三氟甲磺酸酯(3) 的甲苯溶液，经过滤便可除去三氟甲磺酸与2,6- 二甲基吡啶的络合物。然后以N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA) 为缚酸剂，直接与31-O- 三甲基硅基雷帕霉素(5) 醚化生成31-O- 三甲基硅基-42-O-[2-( 叔丁基二甲基硅氧基乙基) ] 雷帕霉素(6)，6 在四丁基氟化铵作用下脱除硅保护基即可获得1。优化后的工艺操作简单，避免了各中间体的浓缩与纯化，仅通过对1 的柱色谱和重结晶即可获得成品，纯度99.8％，总收率 62％ ( 以雷帕霉素计)，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

兰索拉唑潜在有关物质的合成

杨良，吴益，汤磊，王建塔

2021, 52(08): 1032-1036. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.006

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为更好地对兰索拉唑进行质量控制，合成了3 个潜在杂质。以2- 氯甲基-3- 甲基-4- 甲氧基吡啶盐酸盐和2- 巯基苯并咪唑为起始原料，经缩合、氧化后在稀盐酸条件下降解重排制备1- 甲基-12- 硫代苯并[4',5'] 咪唑并[2',1':2,3] 咪唑并[1,5-a] 吡啶-2(12H)- 酮(1)，收率3.5％；以兰索拉唑和2- 巯基乙醇为原料，经形成二硫化物中间体后还原得到 1-(1H- 苯并咪唑-2- 基)-2,3- 二甲基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基) 吡啶鎓(2)，收率3.2％；苯磺酸三氟乙酯与兰索拉唑经取代反应制备1-(2,2,2- 三氟乙基)-2-[[[3- 甲基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基) 吡啶-2- 基] 甲基] 亚磺酰基]-1H- 苯并咪唑(3)，收率27.0％。本研究首次报道了兰索拉唑潜在有关物质1 ～ 3 的合成路线，结构均经NMR、高分辨质谱法确证与目标化合物一致。

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研究论文 Paper

氟苯尼考特定有关物质的合成

徐新良，王磊，张波，杨张艳，庄程翰

2021, 52(08): 1037-1040. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.007

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本研究首次报道了欧洲药典收录的氟苯尼考2 个二聚体杂质的合成方法，以(4S,5R)-4- 甲酰基-2,2- 二甲基-5-[4- ( 甲磺酰基) 苯基] 唑烷-3- 碳酸叔丁酯和3- 取代(R=—OH, F) 的(1R,2R)-2- 氨基-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基]-1- 丙醇为起始原料，经还原胺化、脱保护和酰胺化即可得到2,2- 二氯-N-[3-[1,3- 二羟基-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 丙-2- 基] 氨基]-1- 羟基-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 丙基乙酰胺(1a，欧洲药典有关物质C) 和2,2- 二氯-N-[3-[3- 氟-1- 羟基-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 丙-2- 基] 氨基]-1- 羟基-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 丙基乙酰胺(1b，欧洲药典有关物质D)。产物结构经1H NMR、13C NMR 和HRMS 确证，可用于氟苯尼考产品的质量研究。

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研究论文 Paper

Box-Behnken 设计-响应面法优化雷贝拉唑钠肠溶微丸片的处方

刘珊珊，吴琼珠

2021, 52(08): 1041-1048. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.008

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采用挤出滚圆- 流化床包衣法，以Eudragit? L30D-55 为包衣材料制备雷贝拉唑钠(1) 肠溶微丸，再以流化床制粒- 压片法制成肠溶微丸片。以耐酸力和在pH 8.0 介质中30 min 的累积释放率(Q30 min) 为评价指标，利用单因素试验和Box- Behnken 设计- 响应面法优化处方和工艺参数，如肠溶层增重、增塑剂和填充剂用量等。结果表明，先将肠溶微丸与微晶纤维素(MCC)PH101 进行流化床制粒、再外加MCC KG-802 压片的工艺对肠溶微丸衣膜起到了保护作用。3 批优化的 1 肠溶微丸片的耐酸力良好，Q30 min 大于90％，与压片前的肠溶微丸、市售1 肠溶片的释放行为一致( 相似因子均大于 50)。并且，显微镜检也证实肠溶微丸压片后衣膜完整。

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普瑞巴林缓释胶囊的制备及体内外评价

高梓真，周英珍，郭玉，丁玉彤，许向阳

2021, 52(08): 1049-1055. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.009

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采用湿法制粒工艺制备普瑞巴林( 1) 速释微片，再进行乙基纤维素包衣制得1 缓释微片，最后将所得速释微片和缓释微片按比例混合、充填于胶囊得到1 缓释胶囊。体外释放试验表明，自制1 缓释胶囊在pH 1.2 盐酸、pH 4.5 乙酸盐缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液和水中均可缓慢释放24 h。在pH 6.8 磷酸盐介质中，速释微片6 h 累积释放率为98.26％，而缓释微片则呈现出明显的缓释特征；3 批自制1 缓释胶囊相较于市售1 胶囊表现出明显的缓释效果。以Beagle 犬为模型，考察了自制1 缓释胶囊和市售1 胶囊单剂量和多剂量给药的体内药动学行为。结果表明，单剂量和多剂量给药时1 缓释胶囊的tmax 均显著延长；多剂量试验中观察到自制1 缓释胶囊组血药浓度波动度有降低的趋势。以上均显示自制胶囊有缓释动力学特征。与市售1 胶囊相比，单剂量和多剂量给药的相对生物利用度为(51.05±11.71)％和(78.45±30.48)％。

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拉考沙胺片的研制及体内外评价

顾春燕，陈辰，黄臻辉

2021, 52(08): 1056-1063. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.010

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以10 min 时溶出率为评价指标，采用Box-Behnken 设计- 响应曲面法优化拉考沙胺片的制粒工艺参数。优化结果为：黏合剂加入速度12 g/s，制粒时间6 min，整粒时筛网孔径为2.0 mm。采用优化工艺参数制备了3 批中试规模的自制制剂：制备过程中3 批总混颗粒的粉体学指标一致，3 批自制制剂的平均崩解时间均在2 min 以内，在4 种pH 介质中15 min 时溶出率均大于85％，与参比制剂( 维派特) 相似，表明本工艺重现性良好。进一步考察了自制制剂与参比制剂在健康志愿者体内的生物等效性，建立了LC-MS 法测定人血浆中拉考沙胺的浓度。体内试验表明，空腹和进食后服用拉考沙胺片的cmax、AUC0 → t 和AUC0 → ∞ 的几何均值比( 自制/ 参比) 的90％置信区间均在80％～ 125％范围内，与参比制剂具有生物等效性。

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研究论文 Paper

无菌药品生产企业洁净环境微生物16S rRNA 数据分析与应用

赵丽元，李寅生，丁红雨，张敬武，高洪霞

2021, 52(08): 1064-1068. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.011

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为健全企业的风险评估体系和无菌保障水平，以及为更多企业的风险管理提供借鉴和指导，本研究建立了某企业环境微生物数据库和16S rRNA 序列库，通过聚类分析等手段，对检测结果进行分析。通过调查生产区环境微生物的分布情况，发现生产过程中存在2 个风险点，以及生产人员的无菌操作存在明显不规范的情况，为企业完善无菌保障水平和健全风险评估体系提供参考。

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劳拉西泮片具有区分力溶出度方法的建立和溶出曲线相似性评价

尹婕，金方方，南楠，陈华

2021, 52(08): 1069-1077. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.012

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为了达到通过溶出度检查来反映制剂处方和生产工艺的目的，建立了一种新的溶出度方法以区分不同厂家生产的劳拉西泮片。试验条件为采用篮法，转速为50 r/min，以pH 6.8 磷酸盐缓冲液500 ml 为溶出介质，于30 min 时取样，采用高效液相色谱法测定30 min 溶出率，限度为标示量的70％。同时考察了多批次国产仿制片剂与进口片剂的体外溶出行为，分别采用相似因子法和相似等效限法评价国内仿制与进口制剂溶出曲线的相似性。结果表明，相同规格的片剂，国内仿制制剂与进口制剂的溶出行为存在一定差异，提示应提高国内企业生产工艺的稳定性，以保证产品的批内均一性及批间重现性。

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研究论文 Paper

手性聚酯复合膜的枸橼酸法制备及其在手性拆分中的应用

罗欢，柯健，白小平，陈建秋，季一兵

2021, 52(08): 1078-1082. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.013

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采用β- 环糊精及其衍生物为手性选择剂，乙酸纤维素微滤膜为基质膜，枸橼酸为连接剂，经成酯反应制备了手性聚酯复合膜，并以D,L- 色氨酸和D,L- 扁桃酸为待拆分的手性分子，利用实验室自制的小型恒流膜过滤装置对手性聚酯复合膜的手性拆分性能进行研究，并考察β- 环糊精的种类对手性复合膜手性拆分性能的影响。结果表明，经β- 环糊精修饰的手性复合膜对色氨酸具有良好拆分性能，经3 次过滤后可实现D,L- 色氨酸的完全拆分，对映体过剩值(ee％ ) 达到100％。此外，经羟乙基-β- 环糊精和磺丁基-β- 环糊精修饰的手性复合膜对D,L- 扁桃酸展现出更高的手性拆分性能，为探寻膜手性选择剂提供了新思路。

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研究论文 Paper

用凝胶色谱纯化人凝血酶原复合物的工艺

侯春久，张猛，李洪强，罗二华

2021, 52(08): 1083-1086. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.014

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研究了用凝胶色谱纯化人凝血酶原复合物的工艺。采用正交设计优化A50 凝胶吸附人凝血酶原复合物的工艺参数，比较不同盐浓度的洗涤液对人凝血因子Ⅸ效价收率和比活性的影响，分析A50 凝胶的总离子交换容量及对人凝血因子Ⅸ 的吸附能力，确定A50 凝胶的使用寿命。结果显示，A50 凝胶吸附人凝血酶原复合物的最佳工艺参数为吸附温度20 ℃、吸附时间60 min、吸附胶量为1.5％、吸附pH 7.0 ；洗涤液中氯化钠的最佳浓度为0.18 mol/L ；A50 凝胶可在有效期内重复使用40 次。

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研究论文 Paper

固相萃取-LC-MS/MS 法测定双室中性4.25％腹膜透析液中 1,6- 己二胺的含量

吴莹，张静，翟小语，杨敏，张毅兰

2021, 52(08): 1087-1092. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.015

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建立了双室中性4.25％腹膜透析液中1,6- 己二胺(1) 的固相萃取-LC-MS/MS 含量测定方法。双室中性4.25％腹膜透析液中的1 经Waters Oasis? MCX 固相萃取小柱富集纯化，采用Shim-pack Scepter PFPP 色谱柱(4.6 mm×250 mm， 5 μm)，以0.1％甲酸溶液∶甲醇(55 ∶ 45) 为流动相，等度洗脱，流速为1.0 ml/min。以1,4- 丁二胺为内标，采用电喷雾电离源正离子模式、多反应监测进行定量分析。结果表明，1 在3 ～ 1 000 ng/ml 内线性关系良好(r=0.999 3)，平均回收率(n=3) 为97.8％～ 108.0％，RSD ≤ 6.29％。本方法专属性强、准确性好、灵敏度高，适用于痕量1 的测定。

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研究论文 Paper

气相色谱法同时测定米诺地尔原料药中哌啶和吡啶的含量

柏懿珂，周阳，高治华，李建其，周爱南

2021, 52(08): 1093-1096. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.016

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建立了气相色谱法同时测定米诺地尔(1) 原料药中哌啶(2) 和吡啶(3) 的含量。采用DB-1 毛细管色谱柱(60 m× 320 μm×1.0 μm)，氢火焰离子化检测器，载气为氮气，流速为1.0 ml/min，进样口温度为225 ℃，分流比为10 ∶ 1，检测器温度为260 ℃。结果显示，2 和3 分别在0.002 4 ～ 0.047 8 和0.002 3 ～ 0.045 4 mg/ml 内线性关系良好；检测限分别为1.20、1.14 μg/ml ；平均回收率(n=9) 分别为100.69％和102.74％，RSD 分别为6.66％和4.40％。3 批1 原料药中均未检测到2 和3，建立的方法操作简单、灵敏度高、准确度好。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基因治疗产品的研究进展及其国内外监管制度探析

刘晓丹，王欣怡，曹萌

2021, 52(08): 1097-1105. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.017

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近年来，基因治疗在恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、罕见病等重大难治性疾病的治疗中展现出巨大潜力，逐渐成为研究热点，同时也大大推动了基因治疗产品商品化的发展。目前我国已有30余项与基因治疗相关的临床研究正在进行，预计未来几年基因治疗产品将进入井喷期，加快建立和完善相关监管制度成为当务之急。本文综述了国内外基因治疗产品的研究进展，并对各国监管制度进行分析和讨论，以期为我国基因治疗产品监管体系的完善提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

湿热灭菌工艺验证探讨

张启林，林晶晶

2021, 52(08): 1106-1114. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.018

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湿热灭菌，又名高压蒸汽灭菌，是医药行业中常用的灭菌方法，其灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件。本文按照相关法规或指南中关于湿热灭菌工艺验证的要求，对笔者及同行从业者实际验证工作的经验进行总结，综合阐述了湿热灭菌原理、分类及灭菌程序选择的科学依据，并对验证的关键项目(空载及负载热分布、负载热穿透、生物指示剂挑战试验)进行详细、科学地解读与讨论，并提出赋有指导意义的建议，供药品、医疗器械生产企业及医药行业其他相关单位参考，以提高国内医药行业湿热灭菌工艺的技术水平，保证湿热灭菌柜灭菌效果的有效性，保证生产药品的质量和患者的用药安全。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

监管数据在药品行业发展中的应用规划与设计

孙浩，陆颖，强文佳

2021, 52(08): 1115-1120. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.019

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近年来，随着新一代信息技术的飞速发展和信息化水平的不断提升，大数据已成为国家重要的基础性战略资源。药品监管数据是政务数据在药品监管领域的具体体现，正与药品监管业务不断深度融合，其助力药品行业发展的作用逐步增强。数据的生命力在于应用，将药品监管部门已有的数据资源充分利用起来，不断释放公共数据在应用转化过程中的社会效益和经济价值，助力行业发展，是当前药品监督管理部门一项亟需研究的课题。本文从国家药品监管数据中心的数据资源现状着手，通过分析药品行业发展过程中的数据需求，以及研究国内药品数据应用产品，坚持以应用为导向，规划设计助力药品行业发展的数据应用产品，为监管数据的应用提供借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于Celltrion 公司案例分析韩国生物药产业发展政策及其启示

王峻霞，李梦颖，蒋蓉

2021, 52(08): 1121-1127. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.08.020

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本文介绍了韩国生物药产业的发展背景，分析其政策框架，并以韩国生物药企业Celltrion 为研究对象，通过梳理其生物药产品的发展历程，分析并总结成功经验和发展策略。由Celltrion 公司的案例可见，韩国高度重视生物药产业发展，在生物药审评审批、产业发展、监管等方面均提供了政策支持，有效推动了生物药产业的发展。韩国的生物药产业发展政策值得我国借鉴。本文结合我国的国情和实际情况，为我国发展生物药产业提供政策建议。

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