中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

压敏胶在透皮贴剂中的应用及其药学研究探讨

刘孟斯，姜典卓，罗华菲，袁利佳

2021, 52(07): 863-870. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.001

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压敏胶是透皮贴剂的关键辅料，并对最终产品的疗效、安全性及质量属性起重要作用，通常分为丙烯酸类压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶及热熔压敏胶。本文探讨了压敏胶对透皮贴剂关键质量属性(如体外透皮、体外释放、黏附力、析晶及稳定性)的影响。同时梳理了国内外监管机构对于压敏胶质量控制的考虑，特别是对于流变性能与安全性指标的相关要求。

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专论与综述 Perspectives & Review

抗体药物生产用一次性使用系统的可提取物与浸出物研究概论

曹燕静，侯伟，张仲理，许圣昌，张磊

2021, 52(07): 871-880. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.002

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一次性使用系统(single use system，SUS) 具有简便、灵活、成本低等优势，广泛用于抗体药物的工艺开发和商业化生产中。但是，在抗体药物的生产过程中，SUS 或组件会产生可提取物和浸出物(extractables and leachables，E&L)，影响产品质量，给患者的健康带来风险。因此，在药物上市申报前，需对SUS 进行E&L 研究，以证明其控制策略和安全性。近年来，随着抗体制药行业的不断发展与完善，国内外法规对E&L 研究的要求也越来越高。本文总结了E&L 相关的法规与行业要求，并结合抗体药物在国内外成功申报的经验，详细介绍了E&L 的研究思路和考量，包括信息收集、风险评估、E&L 研究和安全性评估。

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专论与综述 Perspectives & Review

药物共晶的研究新进展

王礼丽，高紫尧，刘书妤

2021, 52(07): 881-890. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.003

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药物共晶具有调节活性药物成分理化特性的潜力，作为一种可替代活性药物成分的固态形式日益受到关注。针对这一热点问题，研究者们提出了一些新的合成策略和表征技术。基于近 10 年来药物共晶的研究进展，分别阐述了药物共晶的形成原理、制备方法、表征技术、理化性质和应用前景，介绍了一些新兴技术的应用，并分析了部分研究案例，着重介绍了关于药物共晶的熔点、溶解度、溶出速率、生物利用度、稳定性及机械性能等理化性质的研究。本文旨在归纳总结药物共晶的最新研究进展，为其进一步发展提供参考。

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研究论文 Paper

氯巴占合成工艺改进

彭琛琛，张志东，刘祈星，廖宗权，周海峰

2021, 52(07): 891-894. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.004

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5- 氯-2- 硝基联苯胺与丙二酸单甲酯酰氯经酰化反应得到N- 苯基-N-(2- 硝基-5- 氯苯基)-2- 甲氧羰基乙酰胺(4)， 4 经锌粉盐酸还原环合生成中间体8- 氯-1- 苯基-1,2,4,5- 四氢-1,5- 苯并二氮?-2,4- 二酮(5)，5 经甲基化反应得粗品，精制后得氯巴占。该工艺以丙二酸单甲酯酰氯作酰化试剂，显著提高了中间体4 和5 的产率，反应总收率从文献报道的 34％提高到50％，改进后的工艺已成功应用于氯巴占原料药生产。

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研究论文 Paper

沃替西汀有关物质的合成

周成凯，姜开元，岳慧，方浩，隋强

2021, 52(07): 895-900. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.005

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为控制沃替西汀的质量，本研究基于其合成工艺，制备了在药物中发现的5 个有关物质，分别为1-[2-[(5- 氯-2,4- 二甲基苯基) 硫基] 苯基] 哌嗪氢溴酸盐(A-HBr)、1- 苯基-4-[2-[(2,4- 二甲基苯基) 硫基] 苯基] 哌嗪(B)、1,2- 双[(2,4- 二甲苯基) 硫基] 苯(C)、[1,1'- 二萘]-2,2'- 二基双( 二苯基氧化膦)(D)、2- 二苯基膦基-2'- 二苯基氧膦基-1,1'- 联萘(E)。其中，有关物质B 和有关物质E 是本文首次报道。上述有关物质的结构均经1H NMR、MS 和元素分析确证。

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研究论文 Paper

磷酸特地唑胺有关物质的制备与结构确证

姚松梅，朱益忠，刘利民，顾红梅，李洋

2021, 52(07): 901-905. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.006

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为控制磷酸特地唑胺的质量以及推动其质量标准的建立，制备了磷酸特地唑胺5 种杂质：[(R)-3-[3- 氟-4-[6-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基) 吡啶基-3- 基] 苯基]-2- 氧唑烷-5- 基] 甲基三氢二磷酸酯( 有关物质A) ；(5R)-3-[3- 氟-4- [6-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基)-3- 吡啶基] 苯基]-5-( 氯甲基)-2- 唑烷酮( 有关物质B) ；双[[(R)-3-[3- 氟-4-[6-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基) 吡啶-3- 基] 苯基]-2- 氧唑烷-5- 基] 甲基] 氢磷酸酯( 有关物质C)；二磷酸 P,P ′- 二[[(R)-3-[3- 氟-4-[6-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基)- 吡啶-3- 基] 苯基]-2- 氧唑烷-5- 基] 甲基] 酯( 有关物质D) ；(5R)-3-[3- 氟-4- [6-(2- 甲基-2H- 四唑-5- 基)-1- 氧代-3- 吡啶基] 苯基]-5-[( 磷酰氧基) 甲基]-2- 唑烷( 有关物质E)，其中有关物质 A、D、E 未见文献报道。5 种杂质的结构均经HRMS、1H NMR 确证。

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研究论文 Paper

树脂在庆大霉素C1a 发酵中的应用及相关调控

詹佳弘，杨子艳，张建斌，李继安，林惠敏

2021, 52(07): 906-911. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.007

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在庆大霉素C1a(1) 发酵过程中利用树脂投放并优化发酵条件，开发出一条能明显提高1 效价且具有工业化应用价值的1 发酵新工艺。首先采用静态吸附法，筛选出适合应用于1 发酵、直径为0.4 ～ 0.6 mm 的树脂001×8。将筛选出的 001×8 树脂于发酵24 h 时投入发酵液中继续发酵，可将1 发酵放罐效价提高至1.58 g/L，但树脂回收率仅为70％。后续在投放树脂的基础上，通过降低搅拌转速、提高通气量、增加罐压并采用流加补料方式，在保证树脂回收率为95％的同时将1 发酵效价提高至1.85 g/L，相比原工艺的1.20 g/L 提高了54.1％。

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研究论文 Paper

泽泻醇G 自微乳的研制及其大鼠体内药动学评价

高晨雨，奚建强，宋定中，李成龙，程志红

2021, 52(07): 912-919. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.008

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大麻素1 型受体拮抗药泽泻醇G( 1) 减肥作用显著，但以混悬液形式灌胃给予SD 大鼠，口服绝对生物利用度仅为5.31％。本研究通过溶解度试验、油相与表面活性剂的配伍试验和绘制伪三元相图筛选出1 自微乳组成；再以饱和载药量、自微乳粒径及多分散系数为指标，采用星点设计- 响应面法优化处方。所得优选处方为：100 g 制剂中含1 5 g、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)19.0 g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)30.4 g 及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)45.6 g。大鼠药动学试验表明，1 自微乳灌胃给药后口服绝对生物利用度为12.87％，较混悬剂提高了1.42 倍。

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研究论文 Paper

双螺杆挤出制粒工艺对中药复方颗粒成形的影响

任雯霞，杨高品，黄延盛，赵立杰，王优杰

2021, 52(07): 920-927. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.009

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采用双螺杆挤出制粒工艺，在不同的给料速度(1.00 ～ 1.80 g/min) 和液固(L/S) 比(0.05 ～ 0.17 ml/g) 条件下制备中药复方颗粒，并考察了每批颗粒的得率及粒度分布、形态和颗粒强度等指标，探究给料速度与L/S 比间的关系。试验中观察到不同给料速度下应选择不同的L/S 比，以获得最优得率、分布、形态和强度的颗粒。主成分分析结果显示，理想颗粒得率、颗粒强度、250 ～ 850 和850 ～ 2 000 μm 颗粒占比是反映双螺杆挤出制粒工艺所得颗粒质量的重要指标。本研究表明，双螺杆挤出制粒过程中给料速度与L/S 比之间具有交互作用，最佳L/S 比随给料速度提高而下降；筒体填充度过高或过低都会影响颗粒的质量；采用双螺杆挤出制备中药复方颗粒具有一定的可行性。

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研究论文 Paper

穿心莲内酯固体分散体片的处方优化及初步稳定性考察

蔡萍，曾庆云，赵国巍，欧丽泉，高翠芸

2021, 52(07): 928-933. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.010

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首先以聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 为载体、穿心莲内酯(1) 为模型药制备固体分散体(1-SD)，再基于1-SD 制备固体分散体片( 1-SDT)。然后采用单因素试验、星点设计- 响应面法，以片剂崩解时间、120 min 时溶出率为评价指标，优化1-SDT 的处方。确定的最佳处方为：α- 乳糖17.4％，交联聚维酮12％，硬脂酸镁1％。将所得的1-SD 和1-SDT 于 (40±2)℃、相对湿度(75±5)％放置90 d，初步考察其稳定性。结果显示，放置60 和90 d 时，1-SD 和1-SDT 的溶出性能均较初始时显著下降(P0.05)。

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研究论文 Paper

基于斑马鱼模型的4 种氨基糖苷类药物的耳肾毒性比较

邵微豪，韩雨婕，殷瑜，陈代杰，经莉莉

2021, 52(07): 934-939. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.011

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氨基糖苷类药物的耳肾毒性限制了其临床应用。本研究使用斑马鱼模型评价地贝卡星及其衍生物阿贝卡星、庆大霉素C1a 及其衍生物依替米星的胚胎毒性和耳肾毒性。结果表明，4 种药物的胚胎致死性大小依次为：阿贝卡星> 依替米星> 庆大霉素C1a 和地贝卡星。肾毒性大小的排序为：地贝卡星> 庆大霉素C1a> 阿贝卡星> 依替米星。毛细胞耳毒性大小的排序依次为：地贝卡星> 庆大霉素C1a> 阿贝卡星和依替米星。阿贝卡星和依替米星的胚胎致死率高，但在最小致死剂量以下，二者的耳、肾毒性均显著低于先导化合物地贝卡星和庆大霉素C1a，并且地贝卡星的耳肾毒性最强。本研究结果同时支持斑马鱼模型可用于氨基糖苷类药物耳肾毒性的快速鉴定。

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研究论文 Paper

亚硝胺类DNA 反应性杂质可接受摄入量的监管科学研究

杨景舒，李壮琪，乔泽林，齐云，杨悦

2021, 52(07): 940-947. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.012

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DNA 反应性杂质在上市药品中屡见不鲜，引起国内外药品监管机构的高度重视。基于不同国家和地区发布的相关指导原则或草案，2017 年ICH M7(R1) 采用决策树法对DNA 反应性杂质提出了较为明确的分类及控制策略。本文就 ICH M7(R1) 的底层设计科学逻辑和亚硝胺类杂质的可接受摄入量的确定方法展开论述，结合杂质限度、杂质风险预测和毒性数据库创建三个维度，探讨符合中国国情的DNA 反应性杂质监管工作。

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研究论文 Paper

UPLC-MS/MS 法测定人血浆中11 种抗癫痫类药物

王伟，徐唯哲，李清艳，崔玉静，刘国如

2021, 52(07): 948-954. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.013

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建立了同时测定人血浆中11 种抗癫痫类药物的超高效液相色谱- 质谱检测(UPLC-MS/MS) 法。血浆样品经甲醇沉淀后进样分析，采用多反应监测(MRM) 模式，结合正、负离子切换分段扫描分析。结果表明，11 种抗癫痫类药物，乙酰唑胺、扑米酮、唑尼沙胺、加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林、拉莫三嗪、布瓦西坦、丙戊酸钠、地西泮和硝西泮，在相应浓度范围内线性关系良好，最低检测限分别为0.53、0.10、0.11、0.50、0.50、2.06、0.10、0.10、498、0.10、 0.10 ng/ml。日内、日间精密度RSD 均小于15％；提取回收率均大于70％。建立的方法灵敏、快速、准确、专属性强，可用于上述11 种抗癫痫类药物的血药浓度测定及药代动力学研究。

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研究论文 Paper

来曲唑片溶出曲线测定方法开发

舒歆彤，姚晓敏，罗艳，徐云

2021, 52(07): 955-959. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.014

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采用《中华人民共和国药典》2020 年版四部通则0931 第二法( 即桨法)，以pH 1.0 盐酸、pH 4.5 醋酸盐缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液和纯化水为溶出介质，经优化，选择介质体积900 ml，转速50 r/min，采用紫外- 可见分光光度法测定溶出曲线。结果显示，经优化后的来曲唑片溶出曲线测定方法区分力良好，可为来曲唑片体外溶出评价和其仿制药一致性评价提供参考。

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研究论文 Paper

恩他卡朋中间体中DCC 和DCU 的GC-FID 法测定

刘进艳，庄子晗，夏春雨，李建其，周爱南

2021, 52(07): 960-963. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.015

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建立了GC-FID 法测定恩他卡朋(1) 中间体中杂质二环己基碳二亚胺(DCC，4) 和二环己基脲(DCU，7) 的含量。采用HP-5 柱(0.32 mm×30 m×0.25 μm)，程序升温，FID 检测器温度为320 ℃ ；进样口温度为300 ℃，进样量为1 μl，分流比为10 ∶ 1。结果表明，4 和7 在相应浓度范围内线性关系良好，平均回收率分别为98.75％和100.05％。以外标法计算6 批样品中4 和7 的含量均低于0.1％。建立的方法简单、准确、重复性好，可用于1 中间体中4 和7 的测定。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

国外企业合规管理促进机制分析及对我国医药行业的启示

赵艳蛟，伍琳，陈永法

2021, 52(07): 964-970. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.016

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合规管理作为企业自主性治理的重要手段，能够有效提高企业合规经营的能力进而有助于避免企业乃至全社会的经济损失，具有合规风险防控作用。促进医药企业加强合规管理，有利于夯实企业主体责任，实现从源头控制药品安全风险，进一步提升药品安全治理效能。因此，为了推进医药企业加强合规建设，本文对国外企业合规管理发展历程中的外部促进因素与企业开展合规管理的内在驱动力进行系统剖析；并基于动机理论分析框架，对国外企业合规管理促进机制进行分析总结；最后基于我国医药行业发展现状，对加强我国医药企业合规建设的思路与方法提出若干思考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国药品检查机制对我国的启示

张联

2021, 52(07): 971-974. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.017

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本文分析了美国药品现场检查完善的法规和指南文件、规范的内部工作程序，介绍了FDA 在药品全生命周期进行的药物临床试验检查、药品批准前检查和药品上市后检查等现场执法工作，为我国药品检查在法律法规、检查组织、产品审评与工厂质量体系检查的结合等方面的优化提供建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

PDE-5 抑制剂枸橼酸西地那非专利策略探析

罗志波，王玮，秦飞，王健松，陈佳纯

2021, 52(07): 975-982. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.07.018

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本文以枸橼酸西地那非为研究对象，从专利申请趋势、技术来源国、重要申请人、专利权终属公司等方面对西地那非的专利发展态势及专利保护情况进行归纳总结，着重分析了技术演进趋势和技术分支发展的特点，解读了原研企业的专利布局策略，以期为国内药物研发企业制定研发策略、进行专利布局提供参考和借鉴。

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