中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

新型口服给药技术的研发进展

朱春柳，俞淼荣，甘勇

2021, 52(04): 429-439. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.001

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口服是目前临床最常用的给药途径。但是，受限于药物分子本身的理化性质、药代特征以及人体复杂的生理环境，单纯依靠普通的制剂技术往往难以充分发挥药物分子的临床治疗效果。近年来，随着制药领域新技术的发展，运用纳米晶、脂质制剂、过饱和固体分散体等给药技术，可改善难溶性小分子药物的溶解性，提高其口服吸收；采用吸收促进剂、酶抑制剂等促吸收技术，可有效提高生物大分子药物的胃肠道稳定性和渗透性，从而提高口服生物利用度；对于慢性病治疗药物或治疗窗狭窄药物，缓控释给药技术则可改善其药代动力学特征，实现药物治疗的减毒增效；3D 打印、数字化芯片、肠溶微针等新型给药技术的发展，则可更好地满足患者的个性化治疗需求。本文围绕口服促吸收、缓控释及个性化给药技术等方向，综述了新型口服给药技术及其制剂产品的研发进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

微流控技术制备纳米制剂的研究与应用前景

袁洲，刘洁，杨亚妮，何军

2021, 52(04): 440-450. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.002

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微流控技术为可控可重复地制备纳米药物递送系统提供了新的连续化生产平台。微流控技术的纳米颗粒具有一步成型、可设计的流道结构、可控可调的工艺参数和可高通量放大生产等优势，有助于克服常规纳米制剂制备方法批间差异大、放大生产难的局限，开发出可控可重现的工业生产线，推进纳米制剂的临床应用。本文综述了微流控技术用于纳米制剂制备的作用机制、微混合结构设计及应用优势，以期为微流控技术的进一步工业化应用提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

Pickering 乳剂：原理、材料及在药剂学领域的应用

周润泽，张留杰，蒋曙光

2021, 52(04): 451-462. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.003

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Pickering 乳剂是一种使用固体颗粒作为稳定剂的乳剂，因此其稳定性、类型、形态、性质等都与固体颗粒的性质密切相关。Pickering 乳剂不含表面活性剂，因此安全性、稳定性都优于经典乳剂。使用的稳定剂种类应根据Pickering 乳剂的具体类型、特性和应用决定。通过表面修饰，或与其他剂型( 微球、微囊) 制备技术联用，Pickering 乳剂可获得缓释、刺激响应性等特殊功能，在药物递送方面有较大优势。本文介绍了Pickering 乳剂的原理、常用的固体颗粒以及在医药领域的应用，以期为Pickering 乳剂的研发提供一定的参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

普托马尼的合成研究进展

高磊，杨德志

2021, 52(04): 463-470. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.004

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普托马尼是一种新型的结核分枝杆菌抗菌药，与贝达喹啉和利奈唑胺联用，对高度耐药性结核病患者具有显著的治疗效果。本文总结并评价了文献报道的普托马尼的8 条合成路线。其中，以4- 三氟甲氧基苯甲醇和3- 氯-1,2- 丙二醇为原料分别构建4- 三氟甲氧基苄基侧链(a) 和2- 硝基-6- 羟基- 二氢咪唑并[2,1-b][1,3] 嗪核心(b) 的不对称合成法，工艺简便，安全环保，有利于工业化生产。

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专论与综述 Perspectives & Review

多酚类化合物的生物活性研究进展

刘昕皓，魏粉菊，王学顺，展鹏，刘新泳

2021, 52(04): 471-483. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.005

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天然产物是药物发现的宝库。从天然产物中分离得到的多酚类化合物因含有大量羟基，使其具有抗氧化、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性，目前已成为研究热点之一。本文以多酚类化合物不同的生物活性为依据，对天然产物中存在的多酚类化合物进行了分类和总结，为后续基于生物活性的多酚类药物，特别是抗病毒药物的研究提供参考。

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研究论文 Paper

GLSP4 前药的设计、合成及体外HepG2.2.15 细胞抗HBV 活性

马悦，刘昕皓，俞霁，展鹏，刘新泳

2021, 52(04): 484-494. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.006

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为改善目前处于临床Ⅱ期中的乙肝病毒衣壳蛋白抑制剂甲磺酸莫非塞定(GLS4) 水溶性差、口服生物利用度低的缺点，设计合成了一种前药，并且进行了前药的体外研究，包括细胞毒性和细胞水平抗HBV4 效应( 抑制HBV DNA 复制和HBsAg、HBeAg 分泌) ；进行了前药的水溶性、小鼠急性毒性及大鼠单剂量口服和静脉药代动力学研究。与GLS4 相比，所设计的前药具有相似的抗HBV 活性，对HepG2.2.15 细胞的细胞毒性显著降低，水溶性增强，急性毒性较弱，但体内研究不稳定。

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研究论文 Paper

依托度酸的合成工艺优化

张乃华，鲍广龙，聂建兵，王伟，张贵民

2021, 52(04): 495-498. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.007

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本研究改进了依托度酸( 1) 的合成工艺。以邻乙基溴苯( 3) 为起始原料，经水合肼肼解后成盐精制制得邻乙基苯肼盐酸盐(4)，4 在碱性条件下游离后经Amberlyst 15 树脂催化与2,3- 二氢呋喃(5) 反应生成7- 乙基色醇(2)，2 不经分离与3- 氧代戊酸甲酯(6) 缩合环化得依托度酸甲酯(7)，最后水解制得目标产品1，纯度99.91％，总收率68％ ( 以5 计)。其中由3 制备2 的方法未见文献报道，改进后的工艺操作简便，缩短了生产周期，已经公斤级放大验证，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

富马酸丙酚替诺福韦的工艺改进

裴洪凤，刘成利，张乃华，张立，张贵民

2021, 52(04): 499-502. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.008

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本研究改进了富马酸丙酚替诺福韦( 1) 的合成工艺，并实现了公斤级放大。将替诺福韦一水合物( 2) 与亚磷酸三苯酯在甲苯中回流反应后，加入丙酮并调至pH 2 ～ 3，直接得(R)-9-(2- 苯氧基膦酸甲氧基丙基) 腺嘌呤(3) 的无水结晶。3 在混合溶剂中氯代后，与L- 丙氨酸异丙酯盐酸盐反应，生成9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-( 异丙氧基羰基) 乙基] 氨基] 苯氧基氧膦基] 甲氧基] 丙基] 腺嘌呤( 5)。5 与0.5 倍摩尔量的富马酸在丙酮中成盐得到目标化合物1，化学纯度 99.97％，手性纯度99.94％，总收率59％ ( 以2 计)。改进后的合成工艺生产成本低、操作简便，更适合工业化生产。

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研究论文 Paper

磷酸肌酸钠两个潜在杂质的合成

崔杏，李永，张毅，王建塔，汤磊

2021, 52(04): 503-506. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.009

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以肌酐为原料，在少量水的存在下与三氯氧磷经氯代和磷酰化生成关键中间体(4- 氯-1- 甲基-1H- 咪唑-2- 基) 二氯磷酰胺(2)。2 于40 ℃水解得到磷酸肌酸钠潜在杂质4- 氯-1- 甲基-1H- 咪唑-2- 胺(1)，收率10％，纯度99.15％；2 低温水解后经甲醇钠成盐得到磷酸肌酸钠潜在杂质(4- 氯-1- 甲基-1H- 咪唑-2- 基) 氨基磷酸二钠盐(3)，总收率0.76％ ( 以肌酐计)，纯度98.11％。二者结构均经NMR、红外光谱及高分辨质谱确证。

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研究论文 Paper

喷他霉素的发酵培养基及工艺研究

谢秋萍，卫腾云，杨松柏，吴远杰，陈少欣

2021, 52(04): 507-512. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.010

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本研究首先通过筛选获得了一株产喷他霉素的玫瑰藤黄链霉菌SIPI 2776-N1( 产量为1.5 g/L)，然后对其发酵的碳源和氮源进行筛选，并优化发酵培养基配方。结果表明，油脂对喷他霉素的合成有明显影响，棕榈油有利于产物的合成。摇瓶的发酵产量达到2.7 g/L。在5 L 发酵罐中，通过调整培养基和采用分批补料的策略，使喷他霉素的产量达到5.8 g/L，为下一步工业化生产提供基础。

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毕赤酵母分泌表达人血清白蛋白与L- 门冬酰胺酶融合蛋白

吴琴英，金孔良，潘巧艳，谢樟富

2021, 52(04): 513-518. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.011

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本研究将L- 门冬酰胺酶基因与人血清白蛋白基因融合后，在毕赤酵母中成功高效表达，体外活性结果证明，融合蛋白具有L- 门冬酰胺酶的杀伤急性淋巴细胞活性，为进一步开发长效L- 门冬酰胺酶提供参考。

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研究论文 Paper

基于网络药理学及分子对接研究穿心莲抗炎的分子机制

王甲任，顾留歌，秦燕

2021, 52(04): 519-533. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.012

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基于网络药理学方法以及分子对接技术，研究了穿心莲抗炎作用的潜在分子机制。利用TCMSP 数据库挖掘穿心莲有效活性成分及靶点，DisGeNET、GeneCards 数据库挖掘疾病靶点，分别在STRING、Metascape、Reactome 网站提交交集基因，进行蛋白质相互作用网络(PPI)、基因本体(GO) 及通路(KEGG) 分析。利用Cytoscape 3.7.1 软件完成“ 活性成分- 靶点” 网络图和“ 穿心莲成分- 炎症相关疾病靶点- 通路” 网络图。利用AutoDock Vina 软件，辅助SwissDock 网站进行分子对接验证。结果显示，经过一系列的筛选，得到23 个活性成分，846 个疾病靶点。穿心莲抗炎作用的重点活性成分为汉黄芩素，核心靶点为前列腺素G/H 合酶2(PTGS2)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1(CDKN1A)、细胞肿瘤抗原p53(TP53)、核受体共激活剂2(2NCOA2)、一氧化氮合酶2(NOS2)、白介素6(IL-6)、雌激素受体1(ESR1)、丝裂原激活的蛋白激酶14(MAPK14)、苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、肿瘤坏死因子(TNF)。通路及生物进程主要集中在基因表达( 转录)、免疫系统和信号转导，推测穿心莲的抗炎作用是通过在基因层面调节各种细胞因子的转录过程，从而影响细胞因子的表达，最终作用于免疫系统而消除炎症。

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研究论文 Paper

具有泡沫自动检测及消除功能的智能旋转蒸发装置开发及应用

刘金镇，黄贤量，王海霞，赵静，李正

2021, 52(04): 534-538. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.013

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本研究设计了一种具有泡沫自动检测及消除功能的智能旋转蒸发装置，旨在提升易起泡中药提取液旋转蒸发浓缩过程的自动化控制水平和浓缩效率。在普通实验室旋转蒸发装置中引入光纤传感器、可编程逻辑控制器及电磁阀得到智能旋转蒸发装置。保持相同浓缩条件，即转速70 r/min、水浴温度55 ℃和真空泵初始压力0.09 MPa，分别运用智能旋转蒸发装置与普通旋转蒸发装置对3 种浓度的甘草回流液( 回流液①、回流液②和混合回流液) 进行浓缩并记录浓缩时间，运用SPSS 软件进行统计学分析。结果表明，上述3 种回流液采用智能旋转蒸发装置所需的浓缩时间均显著小于采用普通旋转蒸发装置时所需的时间(P<0.01)，3 次试验的RSD 值也低于普通旋转蒸发装置；并且，浓缩效率分别提升了47％、 40％和21％。由此可见，本研究开发的智能旋转蒸发装置能有效提升易起泡中药提取液旋转蒸发浓缩过程的自动化控制水平和浓缩效率，保证浓缩工艺平稳有序进行。

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研究论文 Paper

载多西他赛的聚乙二醇- 聚赖氨酸- 维生素E 聚合物胶束的制备及体内实体瘤分布研究

刘聪，胡安之，穆朝峰

2021, 52(04): 539-547. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.014

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紫杉烷类化疗药物用于实体瘤化疗时肿瘤递送效率低、不良反应较大，本研究合成了聚乙二醇-b- 聚-L- 赖氨酸- g- 维生素E(PEG-PLL-VE) 两亲性共聚物，并作为载体制备成聚合物胶束包载紫杉烷类药物多西他赛，通过流式细胞术、体外细胞毒性试验和体内活体成像考察该多西他赛聚合物胶束的MDA-MB-231 乳腺癌细胞摄取效率、体外细胞毒性、细胞周期和体内实体瘤分布。制备的多西他赛聚合物胶束粒径约为60 nm，载药量可达10.3％。流式细胞分析和体外细胞毒性结果显示，MDA-MB-231 细胞对PEG-PLL-VE 胶束的摄取率高于聚乙二醇1000 维生素E 琥珀酸酯(TPGS) 胶束，载多西他赛的PEG-PLL-VE 胶束可通过G2/M 期阻滞抑制MDA-MB-231 细胞的增殖。体内荧光成像结果表明，PEG-PLLVE 胶束在小鼠体内肿瘤的分布量是TPGS 胶束的2.4 倍。综上所述，PEG-PLL-VE 胶束能够高效包载多西他赛，可作为良好的紫杉烷类药物体内实体瘤递送载体。

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研究论文 Paper

不同干燥方式的紫丹参浸膏的粉体学性质及其滴丸的体外溶出度考察

管小军，厉君，李俊，饶高雄，浦滇

2021, 52(04): 548-553. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.015

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采用真空干燥法及冷冻干燥法分别处理紫丹参浸膏，考察所得2 种浸膏粉末及其与三七总皂苷粉末和聚乙二醇组成的复方粉末的吸湿性、粒度分布、休止角、压缩度等性质；再用其制备紫丹活血滴丸，并以紫丹活血片为对照进行体外溶出对比研究。结果显示，真空干燥浸膏粉末的吸湿性显著小于冷冻干燥浸膏粉末(P<0.05)。在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，含有真空干燥法或冷冻干燥法所得浸膏粉末的滴丸中的丹酚酸类成分均基本在9 min 内完全溶出，而紫丹活血片则需要 60 min ；此条件下，滴丸和片剂中的丹参酮类成分的溶出率均低于20%。并且，2 种滴丸中丹酚酸类和丹参酮类成分的溶出行为无明显差异。

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研究论文 Paper

人血浆中普伐他汀的LC-MS/MS 测定法及药代动力学应用

方百欢，李周，马欢，康修远，葛庆华

2021, 52(04): 554-559. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.016

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建立LC-MS/MS 法测定人血浆中的普伐他汀浓度。以普伐他汀-d9 为内标，采用电喷雾离子源负离子模式、多反应监测进行定量分析，普伐他汀的监测离子对为m/z 423.4→m/z 321.25，普伐他汀-d9 的监测离子对为m/z 432.4→m/z 321.25。结果显示，普伐他汀在0.2 ～ 100.0 ng/ml 内线性关系良好，方法回收率为69.83％～ 82.69％，批内 RSD ≤ 16.09％，批间RSD ≤ 12.59％，无明显基质效应。并将本法应用于健康受试者单次口服1 钠片的人体药代动力学研究。

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研究论文 Paper

HPLC 及HPLC-HRMS 法分析利奈唑胺葡萄糖注射液中的有关物质

罗文燕，张含智，刘浩

2021, 52(04): 560-567. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.017

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建立了高效液相色谱(HPLC) 法测定利奈唑胺葡萄糖注射液中的有关物质，并与高分辨质谱(HRMS) 技术联用，推测各有关物质的化学结构和可能来源。色谱柱采用Zorbax SB C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相A 为0.1％三氟乙酸溶液，流动相B 为0.1％三氟乙酸乙腈溶液，梯度洗脱。流速为1.0 ml/min，检测波长为254 nm，柱温为35 ℃。结果显示，建立的方法可同时检测利奈唑胺的15 种已知杂质，各杂质与药物分离良好，主要已知杂质及利奈唑胺的线性关系良好。采用电喷雾正离子模式下的四级杆- 飞行时间联用质谱(Q-TOF MS) 对有关物质结构进行解析，解析了注射液中7 个含量较高的杂质化学结构。本研究全面、系统地分析了利奈唑胺葡萄糖注射液中的有关物质，方法的灵敏度及专属性均较高，为加强该品种的质量控制提供了研究基础。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

原料药企业制剂一体化发展路径研究

黄其翔，卢梦情，沃田，席晓宇

2021, 52(04): 568-573. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.018

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本文分析我国原料药企业深化制剂一体化发展的可行性。并选取印度阿拉宾度制药有限公司为案例研究对象，对公司制剂一体化历程进行分析，总结其制剂一体化成功经验，最后提出相关建议，以期为我国原料药企业的转型升级提供经验借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

跟踪检查和飞行检查中收回GMP 证书的药品生产企业缺陷研究

曹琳琳，武志昂

2021, 52(04): 574-580. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.04.019

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通过对国内2016 至2019 年在GMP 跟踪检查和飞行检查中收回药品GMP 证书的药品生产企业存在的缺陷进行对比分析，研究药品生产企业在GMP 跟踪检查与飞行检查中缺陷出现的规律和特点。为药品生产企业提升GMP 管理水平、确保生产过程持续符合法定要求，为药品监管部门进一步实施更加科学有效的监管提供数据参考。

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