中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

苯并咪唑衍生物的抗肿瘤活性及构效关系研究

牟杰，陈宁海，裴冬生

2021, 52(03): 283-298. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.001

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恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，随着其发病率和死亡率的不断上升，对抗肿瘤药物的开发提出了巨大的需求。作为核酸类似物的苯并咪唑衍生物，具有广谱的抗肿瘤活性，是抗肿瘤药物的优势骨架。近年来研究表明苯并咪唑衍生物对肝癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞有良好的抗肿瘤效果。本文综述了苯并咪唑类衍生物与肿瘤靶点的构效关系，为设计新型分子靶向抗肿瘤药物提供了参考和依据。

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专论与综述 Perspectives & Review

化学仿制制剂处方工艺设计与质量控制分析

刘超，宗剑飞，孟庆廷

2021, 52(03): 299-311. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.002

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原研药品的质量属性检索与处方工艺剖析是仿制制剂研究流程的起步和深入开发的前提。在仿制药立项前期，应在一致性评价背景下进行大范围的药学与临床资料检索以及高难度的技术与质量控制分析，这些实验室阶段的设计将对仿制制剂生产放大和生物等效性试验的成功率产生重大影响。因此，本文基于项目实际开发经验，以完备易懂的方式对制剂资料检索方法进行总结，以细化深入的形式对处方工艺探索重点进行分析，以理论结合实践的模式对质量控制重点项目进行阐述，旨在展示仿制制剂研发的重点流程与关键属性，概括质量源于设计的主要模式与基础内容。

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专论与综述 Perspectives & Review

现代微生物鉴定技术在药品质量控制中的应用研究进展

李辉，余萌，刘立科，马仕洪，绳金房

2021, 52(03): 312-319. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.003

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本文通过比较近年来报道的药品微生物鉴定文献，从表型鉴定和基因型鉴定两方面阐述各种技术的优势和缺陷。结果显示，文献重点研究的种群包括葡萄球菌属、伯克霍尔德菌属、肠杆菌属和芽孢杆菌属等；约65％的研究报道采用2 种及以上鉴定技术，表型鉴定中生化鉴定系统VITEK 的应用较广泛，基因型鉴定中16S 核糖体RNA(16S ribosomal RNA，16S rRNA) 核酸测序的应用较广泛；鉴定技术在环境菌库建设方面的应用研究较多。实践中，应针对药品微生物控制和鉴定需求，合理选择不同原理的鉴定技术，形成各自实验室独特的多相鉴定方案，以提高药品质量控制水平。

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专论与综述 Perspectives & Review

拉戈利的合成研究进展

曾凯强，薛晓文，李嘉宾

2021, 52(03): 320-329. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.004

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拉戈利是一种促性腺激素释放激素拮抗药，2018 年FDA 通过优先评审批准上市，临床上用于子宫内膜异位症的治疗。本文从逆合成分析入手，梳理了5 条拉戈利的合成路线，并从反应步数、总收率、原料试剂成本、工艺条件及安全性等方面对各路线进行了比较和分析，最后介绍了氘代拉戈利的合成方法，为该类药物及其氘代物的合成工艺研究提供有益参考。

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研究论文 Paper

噻托溴铵的合成新工艺

王华德，费凡，林永彬，张乃华，刘东，张贵民

2021, 52(03): 330-332. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.005

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本研究报道了一条合成噻托溴铵(1) 的新方法。以双(2- 噻吩) 酮( 2) 为起始原料，经电羧化反应得到2- 羟基- 2,2- 二(2- 噻吩基) 乙酸(3)，3 与东莨菪醇反应后，用饱和溴甲烷乙腈溶液甲基化，得到1。该工艺总收率74％ ( 以2 计)，终产物纯度99.95％，改进后的工艺条件温和，避免了异构杂质的产生，降低了生产成本。

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研究论文 Paper

槲皮素衍生物的合成及抗HCT-116 细胞增殖活性研究

包亚，黄子依，柏懿柯，李建其，张庆伟

2021, 52(03): 333-339. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.006

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以槲皮素为原料，对C-5 位和C-3' 位羟基分别进行修饰，设计合成了14 个槲皮素衍生物，化合物结构均经MS 和NMR 确证。体外抗增殖试验显示，在测试浓度下其中11 个目标化合物对人结直肠癌细胞(HCT-116) 的抗增殖活性优于槲皮素。初步构效关系研究显示，3'- 位取代衍生物活性优于5- 位取代物。目标化合物3,5,7- 三羟基-2-[4- 羟基-3-[3- ( 哌啶- 1- 基) 丙氧基] 苯基]-4H- 苯并吡喃-4- 酮(B8) 和3,5,7- 三羟基-2-[4- 羟基-3-[3-( 环己亚胺-1- 基) 丙氧基] 苯基] -4H- 苯并吡喃-4- 酮(B9) 的抗细胞增殖活性较优，且在不同pH 值条件下的平衡溶解度均高于槲皮素，具有进一步研究价值。

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研究论文 Paper

新型6,7- 二甲氧基-4-(2- 氟苯氧基) 喹啉类c-Met 抑制剂的设计、合成及生物活性研究

白文钦，孟俊丽，李文姣，张君香，张贵民

2021, 52(03): 340-346. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.007

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基于卡博替尼(cabozantinib) 和foretinib 的化学结构，通过改变中间链，设计合成了一系列含有哌嗪酰胺的6,7- 二甲氧基-4-(2- 氟苯氧基) 喹啉类c-Met 抑制剂。这些化合物未见文献报道，其结构通过MS 和NMR 确证。采用酶联免疫吸附测定(ELISA) 法和MTT 法测定了目标化合物对c-Met 的抑制活性和对人结肠癌细胞(HT-29)、人肺癌细胞(H460)、人非小细胞肺癌细胞(A549) 和人胃癌细胞(MKN-45) 的细胞毒性。结果表明，4-(4- 氯苯基) -N-[4-[(6,7- 二甲氧基- 4- 喹啉) 氧基]-3- 氟苯基] 哌嗪-1- 甲酰胺(1b)、4-(3- 氯苯基)-N-[4-[(6,7- 二甲氧基-4- 喹啉) 氧基]-3- 氟苯基] 哌嗪-1- 甲酰胺(1h) 和4-(2- 氯苯基)-N-[4-[(6,7- 二甲氧基-4- 喹啉) 氧基]-3- 氟苯基] 哌嗪-1- 甲酰胺(1j) 对HT-29、 H460、A549 和MKN-45 细胞的抑制活性明显优于对照药卡博替尼。其中，化合物1h 和1j 对c-Met 具有较强的抑制活性，其IC50 值分别为0.007 2 和0.009 8 μmol/L。

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研究论文 Paper

氯法拉滨的合成工艺改进及其有关物质的制备

代旭勇，王志华，项润华，于剑飞，陈亮

2021, 52(03): 347-351. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.008

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本研究改进了氯法拉滨(1) 的合成工艺。以2- 脱氧-2- 氟-1,3,5- 三苯甲酰基-α-D- 阿拉伯呋喃糖(2) 为起始原料，经溴代，再与2,6- 二氯嘌呤在氢化钙和氢化钠存在下偶联；氨化过程以乙腈为溶剂，仅6- 位氯发生氨基取代反应；甲醇醇解后，采用二甲亚砜和水进行精制，产品纯度达到99.67％，最大单杂小于0.1％。同时为了控制1 的质量、建立1 原料药的质量标准，根据改进的工艺合成路线，制备了3 个有关物质：2- 氯-9-(5-O- 苯甲酰基-2- 脱氧-2- 氟-β-D- 阿拉伯呋喃糖基)-6- 氨基-9H- 嘌呤( 有关物质A)、2- 氯-9-(2- 脱氧-2- 氟-β-D- 阿拉伯呋喃糖基)-6- 甲氧基-9H- 嘌呤( 有关物质B) 和2- 氯-9-(2- 脱氧-2- 氟-α-D- 阿拉伯呋喃糖基)-6- 氨基-9H- 嘌呤( 有关物质C)，并经MS 和NMR 确认结构。

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间苯三酚产生菌的筛选与发酵优化

马湘君，李银塔，王祥法，田黎

2021, 52(03): 352-358. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.009

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为解决化学合成法生产间苯三酚环境污染严重的问题，本研究设计2 对不同的扩增间苯三酚合成关键基因phlD 的引物，对前期分离得到的270 余株假单胞菌进行筛选。采用LC-MS 法对筛选出的目标菌株进行发酵产物检测，并对菌株进行种属鉴定及系统发育树构建；采用HPLC 法测定其间苯三酚的产量，再利用正交试验优化菌株的发酵培养条件。结果显示，引物2 在筛选产间苯三酚菌株方面效果较好，经LC-MS 检测验证，筛选得到的海洋生境假单胞菌LBF-96 发酵产物为间苯三酚，其经生理生化鉴定及16S 核糖体RNA(16S rRNA) 基因序列分析，确定为芸薹假单胞菌(Pseudomonas brassicacearum)。该菌株在28 ℃、150 r/min 条件下发酵培养至72 h 时，间苯三酚的产量为0.23 g/L，经正交试验优化发酵培养条件后，菌株在30 ℃、pH 7.0、200 r/min 条件下间苯三酚的产量最高，比优化前提高了39％。这是关于芸薹假单胞菌产间苯三酚的首次报道，为间苯三酚的生物合成提供了新的种质资源。

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研究论文 Paper

坎地沙坦酯片沿刻痕分割后的药学质量评价

尹山，姜孟寅，阮舒恬，田芸，沈琦

2021, 52(03): 359-363. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.010

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药物片剂带有中刻痕便于临床调整剂量，但刻痕片分割后的质量需进行研究并加以控制。本研究以有中刻痕的坎地沙坦酯片(8 mg) 为例，对刻痕片进行药学研究。分别以手掰和切药器分割法将受试片剂沿中刻痕分割成2 个半片，考察分割后片剂的质量损失、含量均匀性、溶出度、脆碎度和稳定性。结果显示，2 种分割方式都可将受试制剂均匀分为两半，且分割造成的质量损失<3.0％，脆碎度考察结果小于1.0％。2 种方式分割后单个半片的含量均匀度测试结果符合美国药典标准(AV 值≤ 15.0)；45 min 时溶出率与整片的原研制剂和受试制剂无明显差异。室温放置90 d，分割后片剂的含量、杂质水平和溶出度相对于刚分割时没有明显变化。本试验表明，有中刻痕的坎地沙坦酯片可以被均匀地分割，分割后能维持质量稳定、正常溶出，有利于临床上实施个性化给药。

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棕榈酸帕利哌酮微晶的制备与质量评价

蒋鸿，林华庆，岳占国，李伟，刘荣

2021, 52(03): 364-371. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.011

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棕榈酸帕利哌酮为难溶性药物，通常采用研磨法降低药物粒径从而提高药物的溶出速度。本试验将含有合适稳定剂的油水两相碰撞后经微射流高压均质法制备棕榈酸帕利哌酮混悬液；再经冷冻干燥技术制成棕榈酸帕利哌酮微晶，以提高稳定性。通过单因素试验和正交设计优化得到的最优处方和工艺为：联用大豆磷脂和聚乙烯醇为稳定剂，大豆磷脂、聚乙烯醇与主药的质量比分别为1 ∶ 13 和1 ∶ 9.75 ；油水相体积比为1 ∶ 2 ；均质压力为137.90 MPa。测得该混悬液冻干前的d(0.5) 在4.5 μm 以内；室温放置7 d 期间粒径基本保持稳定。选择甘露醇为冻干保护剂，制得的冻干粉末在加速试验( 40 ℃、相对湿度75％ ) 条件下放置3 个月期间粒径及分布基本保持稳定，表明该制备工艺稳定可行。体外释放试验结果表明，将该药物制成微晶后，释放度得到显著改善。

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研究论文 Paper

透皮贴剂中药物和添加剂对压敏胶黏附性能及使用感受的影响

陈龙明，曾莉娟，刘建平，宋文婷

2021, 52(03): 372-376. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.012

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经皮给药贴剂的黏性包括初黏力、黏合力、内聚力、黏基力等，是影响患者临床使用感受的重要因素，直接关系到患者的用药依从性。本试验将《中华人民共和国药典》2015 年版通则黏附力测定法中4 种方法的测定结果与使用感受一一对映，考察了聚丙烯酸酯压敏胶的型号，所含有的药物、化学促透剂和增黏剂，贴剂厚度等贴剂处方因素对贴剂黏附性能的影响。结果显示，增加贴剂厚度可增加Druo-tak? 87-4098 型压敏胶的初黏力和黏着力，从而解决贴剂在使用时表现出的主观感受黏性不足、较易掉落的问题。加入药物富马酸比索洛尔，可通过降低黏着力改善Druo-tak? 87-2510 型压敏胶的拉丝现象，而加入药物阿魏酸则不能。加入增黏剂可通过增加Druo-tak? 87-2510 型压敏胶的内聚力而改善拉丝现象。总之，本课题将压敏胶的黏性指标与使用感受相对应，为今后贴剂处方的设计和压敏胶的选择提供参考。

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研究论文 Paper

一种基于GO- 金属离子复合物抑菌性的PLGA 多功能超声造影剂

周淑晶，陈欣梦，高宝晴，张杰

2021, 52(03): 377-385. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.013

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基于氧化石墨烯(GO) 与金属离子(Ag+、Zn2+、Cu2+、Co2+) 的抑菌性，制备了一种兼具抗炎与超声显影作用的 GO- 金属离子复合物聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 多功能超声造影微泡。GO 与4 种金属盐( 硝酸银、氯化锌、五水合硫酸铜、六水合氯化钴) 中的金属离子，通过静电自组装形成GO- 金属离子复合物(GO-Ag+、GO-Zn2+、GO-Cu2+、 GO-Co2+)，采用复乳化- 溶剂挥发法分别制备负载上述复合物的PLGA 微泡，所得的PLGA 微泡的粒径为508.7 ～ 633.0 nm，z 电位为(–32.7±10.0) ～ (–44.4±10.0)mV。复合物微泡对正常的小鼠成纤维细胞(3T3) 没有明显毒性，对大肠埃希菌与金黄色葡萄球菌均有显著抑菌性能，且对家兔膀胱有较好的显影效果。

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研究论文 Paper

氧化樟脑原料药及注射液国家药品标准提高工作概述

岳志华，刘孟斯，兰奋

2021, 52(03): 386-389. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.014

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为更好地控制药品质量，对氧化樟脑原料药及注射液开展了国家药品标准提高的工作。本文重点针对氧化樟脑及其注射液国家药品标准中有关物质检查方法的修订和提高过程进行了分析，阐明了氧化樟脑原料药及注射液国家药品标准提高工作的思路和过程。试验结果表明，提高后的国家药品标准可以有效控制氧化樟脑原料药及其注射液的降解产物及其他杂质，提高了产品的质量可控性和安全性，为制定相关国家药品标准提供了参考。

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复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)中色氨酸有关物质的测定

郭雷，周长明，李辉，邵天舒

2021, 52(03): 390-394. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.015

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建立了HPLC 法测定复方氨基酸注射液(18AA- Ⅱ ) 中色氨酸有关物质的含量，并测定了2019 年国家评价性抽验的国内7 家企业155 批产品。采用C18 色谱柱，柱温为40 ℃，以磷酸盐缓冲液∶甲醇(94 ∶ 6) 为流动相A，磷酸盐缓冲液∶甲醇∶乙腈(60 ∶ 6 ∶ 34) 为流动相B，梯度洗脱，流速为1.0 ml/min，检测波长为220 nm。结果显示，建立的方法准确可靠，线性关系良好，回收率满足试验要求，精密度、稳定性、专属性均良好，可有效测定复方氨基酸注射液 (18AA- Ⅱ ) 中色氨酸有关物质的含量。

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研究论文 Paper

HPLC 法在泊沙康唑及其15 种异构体杂质拆分中的应用

孙井龙，游凤，倪冬胜，单冰冰，赵宜香

2021, 52(03): 395-399. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.016

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建立了可同时测定泊沙康唑中15 种异构体(14 个立体异构体和1 个位置异构体) 杂质的HPLC 法。采用Chiral MD(2)-RH 色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相为水∶乙腈∶二乙胺(48 ∶ 52 ∶ 0.1)，流速为0.6 ml/min，柱温为30 ℃，检测波长为260 nm。结果显示，14 个立体异构体以5 个信号出峰，泊沙康唑与15 种异构体杂质之间的分离度均符合要求； 15 种异构体在0.3 ～ 12.0 μg/ml 内线性关系良好；方法回收率为91.6％～ 102.7％；检测限为0.09 ～ 0.11 μg/ml，定量限为0.28 ～ 0.32 μg/ml，均小于0.05％ ( 报告限度)。本方法操作简便，专属性高，可准确测定泊沙康唑原料药及其肠溶片中15 种异构体杂质的含量。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

他汀类药物质量一致性评价的技术要求探讨

赵娜，石靖

2021, 52(03): 400-406. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.017

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本文以他汀类药物为例，结合“化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)”等相关技术要求，汇总分析了处方工艺和质量一致性研究的常见问题及技术要求，并提出相应的处理建议，旨在为后续口服固体制剂质量一致性评价的研究、新注册分类仿制药的申报提供更多的参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

过程分析技术在制药工业中的应用及监管考量

张闯，唐文燕

2021, 52(03): 407-413. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.018

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制药工业随着科学技术的进步而发展，在全生命周期控制中，新的科学及技术原理的运用有利于提升生产控制和质量管理的有效性。过程分析技术(process analytical technology，PAT) 的宗旨就是将控制措施划分为一个整体，通过一个系统的控制措施来确保产品质量与预定用途之间的一致性，有效降低过程中可能存在的风险。制药生产是一个连续的不间断的过程，PAT 解决了常规制药生产批抽样检验方式带来的局限性、偶然性和滞后性等问题，因此制药工业界已开始运用PAT 来管理生产过程。本文总结了PAT 在制药工业中的应用，并结合PAT 的优点和国内应用现状，评估当前监管环境，为药品生产过程质量控制及优化提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

制药企业计算机化系统管理及合规体系建设

方红军

2021, 52(03): 414-420. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.019

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国际药监机构和组织针对计算机化系统应用合规性和数据可靠性出台了一系列法规和指南，制药企业需要建设一套完整的管理和合规体系来保障落实。本文探讨了制药企业计算机化系统管理及合规体系建设的一般方法，系统性提升计算机化系统应用合规性与数据可靠性水平，持续满足药品监管要求。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

澳大利亚药品上市准入管理体系研究

邱华伟，董晨东，李远恒，洪靖怡，王勇

2021, 52(03): 421-426. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.03.020

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药品上市准入是药品质量管理体系的重要内容之一，是药品进入市场的首要环节，其规范与否直接关系到药品上市后的质量安全。为此，澳大利亚采取风险管理理念对其进行监管，将药品上市渠道分为注册和登记，又将登记划分为未经治疗用品管理局(TGA) 评估疗效的登记及经评估登记。本文介绍了澳大利亚这3 条途径的适用情形、申请级别及注册程序，为完善我国药品上市准入制度提供参考。

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