中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

2020 年美国FDA 批准上市的新药简介

刘潍源，林快乐，许文倩，殷晓伟，周伟澄

2021, 52(01): 1-31. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.001

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2020 年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市新药53 个，其中化学小分子38 个、生物制品15 个。本文根据 FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

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专论与综述 Perspectives & Review

药物制剂中药物与辅料相互作用的研究进展

张倩，夏学军

2021, 52(01): 32-41. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.002

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药物制剂中药物与辅料间的相互作用对药物的溶解度、稳定性、生物利用度等方面具有正向或负向的影响。因此，在药物制剂研发过程中，对药物与辅料间、辅料与辅料间相互作用的考察不可缺少。本文就近年来国内外固体制剂、液体制剂和载体给药系统中的原辅料相互作用以及用于相容性研究的分析方法等研究进展进行综述，为药物制剂研究中的处方筛选及剂型设计提供研究思路。

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专论与综述 Perspectives & Review

培南类抗菌药质量控制方法的研究进展

罗文燕，丁颖，秦峰，刘浩

2021, 52(01): 42-55. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.003

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培南类抗菌药具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，用于多重耐药菌及重症感染的治疗。为了加强药物的安全性和有效性，本文主要综述了培南类抗菌药质量研究方面的进展，介绍了培南类抗菌药的结构特点，以及含量、有关物质、聚合物杂质和金属杂质等的检测方法，为培南类抗菌药的质量控制提供参考与借鉴。

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研究论文 Paper

依西美坦的合成工艺优化

陈旺，党亚锋，刘兆鹏

2021, 52(01): 56-58. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.004

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雄甾-4- 烯-3,17- 二酮(2)、原甲酸三乙酯和对甲基苯磺酸一水合物在四氢呋喃和乙醇中进行烯醇醚化反应，产物不经分离，反应液中直接加入N- 甲基苯胺和37％甲醛溶液进行Mannich 反应，再在酸性条件下进行消除反应，以71％的收率得到关键中间体6- 亚甲基雄甾-4- 烯-3,17- 二酮(3)。3 经钯催化的选择性1,2 脱氢反应得到依西美坦(1)，纯度 99.46％，总收率41％ ( 以2 计)。该路线避免使用苯醌类氧化剂，简化了后续纯化过程。

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研究论文 Paper

米力农的合成新工艺

鲍广龙，张乃华，相阳光，费凡，张贵民

2021, 52(01): 59-62. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.005

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本研究报道了米力农(1) 的合成新工艺。以4- 甲基吡啶(2) 为起始原料，与乙酰氯反应后，经乙酸酐处理制得关键中间体1- 乙酰基-4-( 乙酰基亚甲基)-1,4- 二氢吡啶(3)，α- 氰基乙酰胺(4) 与原甲酸三乙酯反应合成2- 氰基-3- 乙氧基丙烯酰胺( 5)，最后3 与5 环合制得目标产品1，纯度99.96％，收率74％ ( 以2 计)。其中由3 和5 制备1 的方法未见文献报道，本工艺已经过中试验证，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

制备异亚硝基丙二酸二乙酯的反应热安全分析和机理研究

梅义将，胡剀，翁海军，杨农纲，高照波

2021, 52(01): 63-67. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.006

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本研究在丙二酸二乙酯和亚硝酸钠反应制备法匹拉韦中间体异亚硝基丙二酸二乙酯过程中，发现存在二次放热现象，并且亚硝酸钠的用量远超理论量。通过在线红外检测和反应热力学数据等对其反应过程进行了研究，探讨了二次放热原因，并解释了该反应机制，辨识出风险关键点，为该类亚硝化反应的研究提供了有力的安全数据支撑。

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研究论文 Paper

美洲大蠊多肽PAE2 逆转BEL-7402/5-FU 细胞多药耐药性的作用及机制研究

王彦权，李彩琳，NAJIB Mohammerd，彭芳，吴定宇

2021, 52(01): 68-79. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.007

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本研究探讨了美洲大蠊多肽PAE2 逆转人肝细胞肿瘤耐药细胞株BEL-7402/5-FU 的多药耐药性作用及机制。以人肝细胞肿瘤敏感细胞株BEL-7402、人肝细胞肿瘤耐5- 氟尿嘧啶(5-FU) 细胞株BEL-7402/5-FU 和Balb/c-nude 小鼠为研究对象，采用噻唑蓝比色分析法检测BEL-7402/5-FU 细胞的多药耐药性和交叉耐药性，通过激光共聚焦显微镜观察阿霉素在BEL-7402/5-FU 细胞中的累积。使用实时荧光定量聚合酶链式反应和免疫细胞化学染色法检测BEL-7402/5-FU 细胞中P- 糖蛋白1(P-glycoprotein 1，P-gp1)、多药耐药相关蛋白1(multi-drug resistance protein 1，MRP1)、肺耐药相关蛋白 1(lung resistance protein 1，LRP1) 以及乳腺癌耐药蛋白1(breast cancer resistance protein 1，BCRP1) 的mRNA 和蛋白的相对表达量，确定美洲大蠊多肽PAE2 逆转多药耐药性的机制。此外，在Balb/c-nude 小鼠中，建立BEL-7402/5-FU 细胞的腋下移植瘤模型，观察美洲大蠊多肽PAE2 对腋下移植瘤小鼠的免疫器官、肝肾功能、肿瘤抑制与诱导肿瘤细胞调亡、调节肿瘤组织多药耐药相关蛋白等环节的影响。结果显示，美洲大蠊多肽PAE2 能有效逆转BEL-7402/5-FU 细胞的多药耐药性和交叉耐药性，作用机制可能与下调多药耐药相关蛋白的表达水平有关，降低了多药耐药细胞对抗肿瘤药物的外排能力、影响抗肿瘤药物分子代谢，从而达到逆转人肝细胞癌多药耐药的作用。

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研究论文 Paper

基于ITS2 序列鉴别维吾尔药材薰衣草及其混伪品

韩会靖，吴强东，何江，程波

2021, 52(01): 80-85. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.008

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建立了基于ITS2 序列鉴别维吾尔药材薰衣草及其混伪品( 全叶青兰和夏枯草) 的方法。对维吾尔药材薰衣草及其混伪品的ITS2 序列进行PCR 扩增和双向测序，使用CodonCode Aligner 软件对测序峰图进行序列拼接，用MEGA 6.0 软件对拼接后的序列进行多重比对。并计算种内、种间遗传距离，构建NJ 系统聚类树，预测其ITS2 二级结构。结果表明，经PCR 扩增测序后，18 份维吾尔药材薰衣草药材ITS2 序列比对无差异，序列长度均为235 bp，GC 含量为67.23％～ 69.36％；9 份全叶青兰药材序列长度均为218 bp，GC 含量为66.21％～ 69.51％；9 份夏枯草药材序列长度均为234 bp， GC 含量为66.24％～ 67.09％。并且维吾尔药材薰衣草的种内遗传距离明显小于种间遗传距离。ITS2 序列可作为鉴定维吾尔药材薰衣草及其混伪品的DNA 条形码，为维吾尔药材薰衣草的用药安全提供有效的科学技术手段。

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研究论文 Paper

泮托拉唑钠肠溶固体分散体的制备及表征

张小雯，孙敬蒙，宁劲涛，汪卓明，张炜煜

2021, 52(01): 86-93. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.009

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采用溶剂冷冻干燥法制备泮托拉唑钠(1) 肠溶固体分散体，并优化其处方工艺。运用鱼骨图分析法结合Plackett- Burman 设计(PBD)，以在pH 6.8 介质中45 min 时的累积释放率为考察指标，从肠溶载体溶液pH 值、药物与肠溶载体的质量比、肠溶材料与冻干保护剂的质量比、搅拌速度、滤膜吸附作用、混合时间6 个因素中筛选出关键因素，再通过 Box-Behnken 设计(BBD) 结合响应面法对关键因素进行优化，确定1 肠溶固体分散体的最佳处方工艺。结果表明，药物与肠溶载体的质量比、搅拌速度和混合时间对1 肠溶固体分散体的释放行为有显著影响，且最优值分别为1 ∶ 4、370 r/min、 20 min。红外光谱法、拉曼光谱法和差示扫描量热分析表明，1 以无定形形式存在于载体中。基于1 肠溶固体分散体的片剂与市售1 肠溶片相比，在pH 6.8 介质中释放的速度更快、程度更高。

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研究论文 Paper

注射用还原型谷胱甘肽冻干工艺的优化

王洪伟，田兵，李磊，朱海潮

2021, 52(01): 94-98. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.010

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为提高注射用还原型谷胱甘肽的稳定性及缩短冻干周期，以冻干时间、产品外观、水分等关键质量属性为指标，对溶剂和干燥温度进行了单因素优化。最终确定采用1％叔丁醇的水溶液作溶剂溶解谷胱甘肽和碳酸氢钠，预冻时隔板温度为–50 ℃，维持3 h 至药物全部冻实，再控制一次干燥温度为–36 ℃，真空度为20 Pa，维持21 h 待溶剂完全升华，继续维持2 h，最后控制隔板温度为50 ℃，真空度在10 Pa 以下，维持4 h，完成二次干燥。所得冻干品外观为白色块状，水分和残留溶剂均较低。且经初步稳定性试验，各质量属性没有发生变化，样品稳定性较好，且冻干周期明显缩短。

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研究论文 Paper

pH 响应性电荷反转型共聚物纳米粒的构建及其光热性能考察

朱皎皎，孟英才，王胜峰

2021, 52(01): 99-105. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.011

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利用多巴胺和5- 羟色胺在碱性条件下能发生氧化自聚合反应的特性，制备了pH 响应性电荷反转型共聚物纳米粒 (PDH NPs)。采用透射电镜、紫外吸收光谱及红外光谱对所得纳米粒进行表征，并考察了纳米粒的pH 响应性电荷反转能力及光热性能。结果表明，制备的PDH NPs 呈均一的球形结构，粒径约100 nm。在体外，PDH NPs 在pH 7.6 条件下带负电，在pH 6.0 下带正电，表现出pH 响应性的电荷反转能力。PDH NPs 同时具有明显的光热效应，且该光热效应具有可重复性。本研究为构建具有肿瘤靶向性及光热治疗协同抗肿瘤作用的多功能纳米载体提供了新思路。

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研究论文 Paper

胡黄连苷Ⅱ苷元的制备及其对缺血再灌注损伤小鼠治疗作用的研究

曹琳晓，赵金伟，朱濛，姚景春，张贵民

2021, 52(01): 106-111. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.012

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利用β- 葡萄糖苷酶对胡黄连苷Ⅱ (1) 进行酶解，得到一种新的环烯醚萜类化合物，通过理化性质、纯度检验及质谱、 1H NMR、13C NMR 等鉴定，确定为一种新的化合物，即胡黄连苷Ⅱ苷元，命名为Y012(2)。药效学试验结果表明，2 对脑缺血再灌注损伤具有很好的治疗作用，可以有效降低大鼠行为学评分及脑梗死面积比，并且可显著降低各炎症因子水平。

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研究论文 Paper

十二酰基-β- 环糊精聚砜共混膜的制备及其在色氨酸手性拆分中的应用

白小平，罗欢，陈建秋，季一兵

2021, 52(01): 112-119. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.013

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本研究以十二酰基-β- 环糊精为手性选择剂，采用浸入沉淀相转化法制备十二酰基-β- 环糊精聚砜共混膜，对膜的稳定性和性能进行考察，并将其用于色氨酸外消旋体的手性拆分。同时建立能够拆分色氨酸外消旋体的手性配体交换液相色谱法，并进行方法学考察，用于评价共混膜的手性拆分能力。采用BaseLine C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相为水相(0.375 mmol/L L- 苯丙氨酸和0.075 mmol/L 硫酸铜溶液，冰醋酸调至pH 4.3) ∶甲醇(80 ∶ 20)，检测波长为 278 nm，柱温为35 ℃，流速为1 ml/min。建立的方法为手性拆分色氨酸对映体提供了参考。

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研究论文 Paper

HPLC-UV 法测定丁苯那嗪原料药中的有关物质

徐桂丽，周爱南，何奇，万博，张庆伟

2021, 52(01): 120-130. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.014

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首次建立高效液相色谱- 紫外检测(HPLC-UV) 双波长法测定丁苯那嗪原料药中7 个有关物质。采用Welch Ultimate XB-C18 色谱柱，以0.005 mol/L 磷酸氢二钾和0.005 mol/L 磷酸二氢钾溶液(pH 7.0) 为流动相A，乙腈为流动相 B，梯度洗脱，检测波长为284 nm、220 nm。结果表明，各有关物质在0.5 ～ 10.0 μg/ml 内线性关系良好，方法回收率为 90％～ 108％。建立的方法灵敏度好、选择性强、重复性好。此外，通过质谱与核磁共振鉴定了未知氧化降解杂质( 有关物质B) 的结构为1- 羟基-3- 异丁基-9,10- 二甲氧基-1,3,4,6,7,11b- 六氢吡啶并[2,1-α] 异喹啉-2- 酮。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

关于药品GMP 供应商管理主要风险点的探讨

薛峰，奚泉

2021, 52(01): 131-136. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.015

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通过汇总分析近三年江苏省内药品GMP 检查中供应商管理方面缺陷，将主要风险点归纳为物料分级管理、供应商审计、供应商变更控制、文件管理等四个方面。结合实例阐述法规要求，提出对策和建议，实现降低产品质量风险、持续合规、提升管理效率的目的，为行业提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

专利视角下石墨烯在生物医药领域的研究进展

杨伟超，曹寅虎

2021, 52(01): 137-142. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.016

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本文以石墨烯在生物医药领域的应用为研究对象，通过对在中国申请的相关专利的申请态势、专利技术生命周期、区域分布、主要研发热点等方面进行分析，以期揭示该领域当前的专利活动特点，梳理我国石墨烯在生物医药领域的研究进展。结果表明石墨烯在生物传感器、药物载体、生物成像等生物医药领域展现出较好的应用前景。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

浅析我国的药品专利期限补偿制度

王玮

2021, 52(01): 143-150. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2021.01.017

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本文论述了药品专利期限补偿制度的特征，我国实施药品专利期限补偿制度的背景及意义，实施药品专利期限补偿制度可以激发原研药企进行创新药开发，在我国实施具有较高的合理性。论文最后对我国构建药品专利期限补偿制度提出几点建议。

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