中国医药工业杂志

Select

专论与综述 Perspectives & Review

“共线联产”工艺创新在氨基糖苷类抗菌药生产中的实践及在其他品种中的应用思考

李继安，林惠敏，陈代杰

2020, 51(11): 1347-1355. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.001

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

凡对细菌和其他微生物具有抑制和杀灭作用的物质统称为抗菌药，包括人工合成抗菌药( 喹诺酮类等)，和由微生物产生的、能杀灭或抑制其他病原微生物的次级代谢产物及其衍生物。对后者而言，参与次级代谢产物的生物合成酶的底物专一性差，导致在其发酵过程中会产生一系列结构类似的衍生物，不利于产物的分离纯化，但为抗菌药“共线联产” 工艺创新创造了条件。在获得2019 年国家科技进步二等奖的“依替米星和庆大霉素联产的绿色、高效关键技术创新及产业化”项目中，我们首先提出抗菌药“共线联产”的概念。抗菌药“共线联产”工艺创新，不是常规意义上的副产物回收，而是通过菌种选育和发酵调控技术平衡提高“被联产”产物的合成能力，以及根据目标产品的要求，通过分离纯化技术进行“主动调配”以实现经济效益和环境效益最大化。本文对抗菌药“共线联产”工艺创新的基本思路、条件，以及可 “共线联产”工艺创新的抗菌药品种进行了分析和梳理。通过分析氨基糖苷类抗菌药“共线三联产”工艺创新的实践成果，为抗菌药工艺创新提供参考。

Select

专论与综述 Perspectives & Review

生物塑料在食品药品包装中的应用与展望

袁春平，侯惠民

2020, 51(11): 1356-1363. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.002

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

推广使用生物塑料是解决塑料导致环境污染的必由之路。生物塑料是生物基塑料和生物降解塑料的统称。采用14C 测定生物基塑料中生物碳的含量和( 或) 在堆肥化条件下测定生物降解塑料可分解成二氧化碳和水的程度，可评价生物塑料的环保价值。本文主要介绍了几种常用商品化的可降解生物塑料如淀粉基生物塑料、聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯类、聚丁二酸丁二醇酯、乙酸纤维素的结构和特性，以及其在食品药品包装和药物载体方面的应用，并展望了生物塑料未来在药品包装方面的应用前景。

Select

专论与综述 Perspectives & Review

治疗青光眼的新型给药系统研究进展

张惠，栾瀚森，王健

2020, 51(11): 1364-1370. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.003

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

青光眼是一种不可逆的致盲性眼病，通常药物治疗以降眼压药为主，但是传统滴眼剂的生物利用度低、患者依从性差，从而导致临床治疗效果不佳。近年来，新型给药系统通过延长药物在眼部的滞留时间达到缓释的目的，提高了青光眼药物的治疗效果。本文将新型给药系统分为非侵入式和侵入式。其中，非侵入式给药系统包括滴眼剂(纳米脂质体、原位凝胶和立方液晶)、角膜接触镜和眼用插入剂；侵入式给药系统包括眼用植入剂和可注射微粒。本文介绍了各给药系统的优势和不足以及眼部药物递送的新技术，并阐述了释药机制，以期为研发治疗青光眼的新型制剂提供参考。

Select

研究论文 Paper

Bcl-2 抑制剂维奈托克的新合成工艺

程伟彦

2020, 51(11): 1371-1375. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.004

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究报道了B- 细胞淋巴瘤-2 基因(Bcl-2) 抑制剂维奈托克(1) 的新合成工艺。以2,4- 二氟苯甲酸(2) 为原料，经羟化、甲酯化得到4- 氟水杨酸甲酯( 4)，与哌嗪偶联得到4-(1- 哌嗪基) 水杨酸甲酯( 5)，再经还原胺化、缩合得到 2-(1H- 吡咯并[2,3-b] 吡啶-5- 基氧基)-4-[4-[[2-(4- 氯苯基)-4,4- 二甲基-1- 环己烯-1- 基] 甲基] 哌嗪-1- 基] 苯甲酸甲酯(9)，最后经水解、缩合反应得1。该路线规避了文献报道的昂贵的中间体1-( 三异丙基硅基)-5- 羟基-7- 氮杂吲哚(12) 及其复杂的制备过程，选择性地在2 的2- 位引入羟基，避开了因使用2,4- 二氟苯甲酸甲酯(13) 而造成的反应选择性差、收率低、纯化困难等不利因素，降低了制备成本，简化了工艺。

Select

研究论文 Paper

2-(2- 氨基-3- 甲氧基苯基) 色酮的新合成工艺

仝红娟，刘斌，张翠亚

2020, 51(11): 1376-1378. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.005

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究报道了2-(2- 氨基-3- 甲氧基苯基) 色酮(PD98059，1) 的新合成工艺。2- 羟基苯乙酮(2) 与3- 甲氧基-2- 硝基苯甲酸(3) 反应得3- 甲氧基-2- 硝基苯甲酸(2- 乙酰苯基) 酯(4)，再经Baker-Venkataraman 重排和分子内环化得黄酮化合物，最后在锡/ 浓盐酸条件下将硝基还原成氨基得到1，总收率37％ ( 以2 计)。本工艺操作简便，原料价廉易得。

Select

研究论文 Paper

2- 氨基-6-(1- 甲基哌啶-4- 基羰基) 吡啶的新合成工艺

成佳威，李梦娜，林燕琴，郑治尧，赵学清

2020, 51(11): 1379-1382. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.006

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

本研究报道了半琥珀酸拉司米地坦的关键中间体2- 氨基-6-(1- 甲基哌啶-4- 基羰基) 吡啶(1) 的新合成工艺。2,6- 二溴吡啶(2) 与特戊酰胺(3) 偶联得到N-(6- 溴吡啶-2- 基) 特戊酰胺(4)。4 经异丙基氯化镁(i-PrMgCl) 交换成相应的格氏试剂，再与N- 甲氧基-N,1- 二甲基哌啶-4- 甲酰胺(5) 加成得到N-[6-(1- 甲基哌啶-4- 基羰基) 吡啶-2- 基] 特戊酰胺(6)，最后水解得到1。该合成工艺操作简便，总收率67％ ( 以2 计)，适合工业化生产。

Select

研究论文 Paper

氯氮平有关物质的合成

于立国，孙光祥，张云然，朱怡君，王兵

2020, 51(11): 1383-1386. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.007

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

为控制氯氮平的质量，本研究基于其合成工艺，合成了6 个有关物质，分别为8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e]- [1,4] 二氮杂?-11- 酮( 有关物质A)、11,11'-(1,4- 哌嗪二基) 双(8- 氯-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂?)( 有关物质B)、 8- 氯-11-(1- 哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂?( 有关物质C)、2-(2- 氨基-4- 氯苯基) 氨基苯基-1-(4- 甲基哌嗪基)- 甲酮( 有关物质D)、8- 氯-11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂?· 氮氧化物( 有关物质E) 和11-(4- 甲基哌嗪基)-5H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂?( 有关物质F)。其中，该有关物质F 的合成方法尚未见文献报道。上述有关物质的结构均经ESI-HRMS 和1H NMR 确证。

Select

研究论文 Paper

雷珠单抗5 L 高密度发酵关键参数的研究

李乐乐，吴勇，黄宗庆，路建光，冯军

2020, 51(11): 1387-1393. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.008

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

雷珠单抗含有5 对二硫键，由于大肠埃希菌的胞质为还原环境，其二硫键不能正确配对折叠，从而形成无生物学活性的包涵体，且包涵体的变性与复性过程十分繁琐和低效。然而，大肠埃希菌的周质空间含有二硫键氧化还原酶，能为二硫键的正确配对和折叠提供合适的氧化环境，使通过信号肽引导分泌至周质空间的雷珠单抗二硫键正确配对和折叠，从而具有良好的生物学活性。本研究构建了周质可溶表达的基因重组大肠埃希菌，在5 L 发酵罐的规模上，对高密度发酵过程中β-D- 异丙基硫代半乳糖的浓度、补料速度、诱导温度及溶氧等关键参数进行探究，使雷珠单抗的表达量达到 (360±4.24)mg/L，且纯化后得到的雷珠单抗具有良好的抗原结合活性。本研究建立的方法能够大幅度提高雷珠单抗的表达量，实现了在大肠埃希菌周质空间的高效表达，可为工业化提供参考。

Select

研究论文 Paper

G5-BGG/pDNA 的制备及其对SGC-7901 细胞的抑制作用

宋杰，王董理，张芷依，陆伟跃，刘敏

2020, 51(11): 1394-1401. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.009

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

非病毒载体具有质量可控、携带能力高和免疫原性低等优点，但存在转染效率低的致命缺陷，限制了广泛应用。本研究采用计算机模拟设计了新型功能性基团1,3- 间苯二甲酰胍(BGG)，并通过酰胺键将其修饰于第5 代(G5) 聚酰胺- 胺树枝状大分子表面，得到新型非病毒载体材料G5-BGG。G5-BGG 可将基因压缩成荷正电的基因复合物。体外定性和定量转染试验表明，G5-BGG 作为基因药物载体可显著提高报告基因在人胃腺癌细胞(SGC-7901) 中的转染效率，同时具有良好的生物相容性。G5-BGG 负载肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(pTRAIL) 基因时可在细胞水平上诱导SGC-7901 细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，具有良好的抗肿瘤作用。本研究表明G5-BGG 在胃癌基因治疗领域具有潜在的应用前景。

Select

研究论文 Paper

琥珀酸美托洛尔微丸型缓释包衣片的制备及其在Beagle 犬体内的药动学

贾俊伟，冯中，张贵民，禹珊珊，张朝

2020, 51(11): 1402-1409. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.010

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

以粒度分布、圆整度和包衣增重为评价指标，分别采用Box-Behnken 设计- 响应面法和单因素法优化琥珀酸美托洛尔微丸型缓释包衣片的丸芯制备工艺与缓释层包衣工艺。优化工艺制备的含药丸芯粒度分布均匀、圆整性好，包衣后微丸增重稳定、粒度分布均匀。微丸压片前后在水中的释放曲线无显著性差异。3 批自制缓释包衣片在4 种pH 值介质中的释放曲线与原研制剂( 倍他乐克) 相似，表明本工艺重现性良好。以Beagle 犬为模型，采用双周期交叉试验设计，考察了空腹和进食状态下自制制剂与原研制剂的体内药动学行为，并进一步评价了体内外相关性和生物等效性。结果显示，空腹和进食状态下自制制剂均具有良好的体内外相关性，并与参比制剂生物等效。

Select

研究论文 Paper

混合组分挥发油纳米乳的处方筛选与体外透皮性能研究

管咏梅，胡育森，刘佳，孔招娣，陈丽华

2020, 51(11): 1410-1417. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.011

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

采用最大容水量法、电导率- 含水量曲线法及伪三元相图法，初步筛选出空白纳米乳的处方组成；再以平均粒径和多分散系数(PDI) 为评价指标，采用Box-Behnken 设计- 响应面法进行优化，确定空白纳米乳的优化处方为：混合表面活性剂(Tween-80 ∶聚乙二醇-40 氢化蓖麻油=1 ∶ 4) ∶助表面活性剂( 无水乙醇) ∶油相( 单辛酸甘油酯)=22 ∶ 11 ∶ 8。将五味子、石菖蒲、郁金、香附按解郁安神方的比例(1 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1) 混合，采用水蒸气蒸馏法提取得到混合挥发油。向优化空白纳米乳中加入3％混合挥发油，所得纳米乳的电导率为(141.10±1.53)μS/cm，粒径为(20.97±0.18)nm，PDI 为 0.143±0.010 ；并且在25 ℃贮存30 d，粒径和PDI 无明显变化。体外透皮试验结果显示，纳米乳中混合挥发油的指标成分甲基丁香酚、榄香素、β- 细辛醚、α- 细辛醚的24 h 累积透过量分别为(417.48±8.63)、(501.83±14.02)、(405.40±13.41) 和(48.37±0.91)μg/cm2，在8 h 内4 个指标成分的释放数据均符合Higuchi 方程。

Select

研究论文 Paper

混合溶剂改善他达拉非固体分散体物理稳定性的考察

张晓婷，罗丹冬，李庆国，丘振文

2020, 51(11): 1418-1423. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.012

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

为增加他达拉非固体分散体的物理稳定性，考察了共溶剂对制品中药物的存在状态和溶出度的影响。本试验通过喷雾干燥技术，以丙酮及其与3 种共溶剂( 即水、0.1％甲酸溶液和无水乙醇) 的混合体系制备他达拉非固体分散体。采用动态光散射法测定载体聚乙烯己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus) 在不同溶剂体系中的粒径，以考察药物与载体间的相容性。继而采用傅里叶变换红外光谱、X 射线粉末衍射、差示扫描量热法对不同混合溶剂体系制备的他达拉非固体分散体进行表征，并测定其在0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出行为。同时考察了不同固体分散体在 (40±2)℃、相对湿度(75±5)％的环境中放置3 个月的初步稳定性。结果表明，与纯丙酮相比，混合溶剂丙酮∶水(7 ∶ 3) 提高了溶液中他达拉非和Soluplus 的相容性，得到的相应固体分散体在受试制品中具有较优的溶出度和良好的稳定性。

Select

研究论文 Paper

多剂量口服溶液灌装量的优化和过程控制方案设计

黄潞嘉，毕凡，王铮豪，柴心怡，吴琼珠

2020, 51(11): 1424-1427. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.013

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

为使产品符合《中华人民共和国药典》2015 年版标准并提高产率，本研究探讨了设置多剂量口服溶液灌装量参数范围的方法。通过数学建模，运用统计学方法，设计了简单的过程控制方案和标准。具体步骤为设备灌装精度测算、药典标准解读、数学模型构建和推算、过程质量控制( IPQC) 标准的制定和性能确认。结果表明当前设备的灌装量符合正态分布，灌装量的设定范围为150.9 ～ 152.0 ml。IPQC 标准为：生产过程中每30 min 取样1 次，取样数量为32 瓶。记录灌装体积小于150 ml 的样品数量，若大于等于4 瓶，则认为设备的准确度或精度降低，需提高灌装量或调试设备。本研究应用统计学方法进行了生产数据分析和质量水平评估，符合cGMP 的要求，而且对于确定生产关键参数的问题具有普适意义。

Select

研究论文 Paper

HPLC 法测定注射用三磷酸胞苷二钠的含量

陈雨，王利永，李文婷，徐丽萍，赵桂燕

2020, 51(11): 1428-1431. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.014

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了高效液相色谱法测定注射用三磷酸胞苷二钠含量的方法。采用紫外- 可见分光光度法( 波长280 nm) 测定总核苷酸含量，高效液相色谱法测定三磷酸胞苷二钠质量比。采用Agilent C18 柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为270 nm。结果显示，建立的方法系统适用性、专属性、精密度和准确度均符合要求，在相对质量分数80％～ 120％内线性关系良好。该测定方法操作简便、准确，可用于三磷酸胞苷二钠的含量测定。

Select

研究论文 Paper

GC-MS 法测定吉非替尼中的基因毒性杂质

丁兵，卢红华，孙建合，冯中，张贵民

2020, 51(11): 1432-1434. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.015

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立了气相色谱- 质谱( GC-MS) 法同时测定吉非替尼中遗传毒性杂质3,4- 二氟硝基苯( 3)、3- 氯-4- 氟硝基苯 (4) 和3,4- 二氯硝基苯(5)。采用DB-624MS 毛细管色谱柱，以选择离子监测(SIM) 模式进行测定。结果显示，3、4、5 在质量浓度12 ～ 72 ng/ml 内线性关系良好，定量限分别为1.48、3.72、10.00 ng/ml，回收率分别为93.77％、99.27％和 97.04％。

Select

研究论文 Paper

HPLC-UV 法同时测定恩他卡朋原料药中3 种有机酸的含量

刘进艳，周爱南，程志国，郭丹，李建

2020, 51(11): 1435-1438. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.016

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

建立高效液相色谱- 紫外检测器(high performance liquid chromatography with UV detection，HPLC-UV) 法测定恩他卡朋原料药中残留的甲酸、乙酸、氰基乙酸。采用Welch Ultimate XB-C18 柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以0.01 mol/L 磷酸二氢钾(pH 2.0) 溶液为流动相A，甲醇为流动相B，梯度洗脱，流速为1 ml/min，检测波长为210 nm，进样量为 20 μl，柱温为30 ℃。本方法简便、准确，专属性强、灵敏度高，可同时检测恩他卡朋原料药中残留的3 种有机酸。

Select

研究论文 Paper

中压制备色谱技术分离富集A40926 混合物组分和杂质

刘庆元，刘志钰，朱兵峰，刘治江，张贵民

2020, 51(11): 1439-1444. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.017

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

A40926 是糖肽类抗菌药达巴万星的前体，本文采用中压制备色谱(MPLC) 技术分离和富集A40926 混合物中的单组分和有关杂质。通过优化填料和洗脱方法，确定以聚合物微球SKP-10 为填料，以乙醇- 水体系为流动相进行梯度洗脱。结果显示，通过此法一次制备能够获取纯度大于95％的组分A1、B0，二次制备可以获得纯度大于95％的杂质RS1、RS3，并经高效液相色谱串联四极杆- 飞行时间质谱( HPLC-QTOF-MS) 法确证其结构，与已有文献描述一致。该方法适用于 A40926 混合物组分和有关杂质的富集，为药物达巴万星的质量研究提供了支持。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国批准首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物介绍

李帅，李刚，陈桂良

2020, 51(11): 1445-1453. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.018

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

Onasemnogene abeparvovec-xioi(AVXS-101，商品名Zolgensma) 是美国批准首个用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA) 的基因治疗药物。本文参考美国FDA 发布的AVXS-101 的审评报告和说明书等内容，总结了AVXS-101 的药学、非临床药理学和毒理学、临床药理学、临床试验、审评发现的问题和上市后措施等内容。通过总结AVXS-101 的审评报告，有助于了解FDA 对基因治疗药物的药学、非临床和临床的技术要求，为罕见病用药开发、以临床价值为导向的评价模式、基因治疗药物的监管措施以及药品监管科学研究提供参考和案例介绍。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

高值耗材带量采购下市场份额分配方法研究

郑洋洋，丁锦希，李佳明，吴秋婷，李伟

2020, 51(11): 1454-1460. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.019

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

为保证产品供应的安全性及临床选择的多样性，我国大多数高值耗材带量采购试点地区均采用了“多家中标”的中选规则。然而，对于“多家中标”规则下应如何科学合理、公平地划分市场份额(约定采购量)的问题，目前仅有少数地区提出了明确方案。通过对试点地区方案进行研究后发现，其方案中仅关注了各中标企业应分得的份额比例，但未就不同中标企业应向哪些采购地区进行产品供应这一操作环节问题予以充分考虑。基于此，本文通过对我国目前在医药产品市场份额分配上的做法进行比较分析，提出采用“综合法”来进行耗材市场份额的科学分配，最大程度地平衡了中标企业与医疗机构双方主体的利益。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于异维A 酸案例浅析药品上市许可持有人药品风险控制措施

柳鹏程，王文，王敏娇，池卉卉，任经天

2020, 51(11): 1461-1467. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.020

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

药品安全直接关系到人们的健康和生命。新版药品管理法提出，药品上市许可持有人应该积极采取有效的药品风险控制措施，以降低不良事件的发生频率和( 或) 严重性。本文通过介绍美国对异维A 酸的风险控制措施的演变历史及具体方法、材料要求，对我国药品上市许可持有人采取的控制药品安全风险的措施提出建议。建议药品上市许可持有人明确各利益相关者的责任，通过制定相关的风险控制措施材料与利益相关者进行沟通，从而保证民众用药安全，以满足《药品管理法》中对“风险管理”的要求。

Select

药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

2020 年上半年中国医药工业经济运行情况分析

郭文，张天义，周斌

2020, 51(11): 1468-1474. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.11.021

摘要 ( ) PDF全文 ( )

可视化

2020 年上半年，面对新冠肺炎疫情带来的严峻考验和复杂多变的国内外环境，中国医药工业经济稳步复苏，主要指标先降后升呈恢复性增长。其中，营业收入、利润总额和出口交货值3 项指标的增速分别为0.2％、9.1％和31.9％。固定资产投资额累计同比增速平稳回暖，出口贸易结构持续优化，呈现向好态势。

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

过刊目录