主办:上海医药工业研究院
   中国药学会
   中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA

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    专论与综述 Perspectives & Review
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    边延林,周跃鲜,林桐,朱建伟
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    三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC) 特指人表皮生长因子受体-2、雌激素受体及孕激素受体均不表达的一类乳腺癌亚型,发病率约占乳腺癌人群的20%,具有侵袭性高、治疗后易复发及预后差等特点,是一种致命的乳腺癌亚型。其对传统的内分泌和靶向治疗均不敏感,药物治疗主要依靠化疗,因此对TNBC 的精准治疗已成为乳腺癌治疗的研究热点。随着对TNBC 致病机制研究的不断深入,以靶向药物和免疫治疗药物为主的方案已成为新兴治疗手段,分类而治的个体化精准治疗将会成为未来治疗TNBC 的趋势。本文以TNBC 的分子分型为基础,总结了不同亚型TNBC 的主要分子信号通路及治疗药物,对处于早期或临床研究阶段的靶向药物及部分潜在的治疗新靶点进行了综述。同时针对免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法及治疗性肿瘤疫苗等免疫治疗药物,提供了最新的进展报告并介绍了溶瘤病毒、抗体偶联药物、双特异性抗体等几种新兴治疗策略,以期为TNBC 的药物研发及临床精准用药提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    韩晓璐,王增明,高静,张慧,郑爱萍
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    由于儿科就诊压力的增加以及儿童的特殊心理生理特征,急需开发适合儿童患者的严格剂量和药物组合的制剂及新技术平台。制药业也正在接受各类新技术的冲击,3D 打印技术在药物发现、药物开发以及制造领域都展现了独特优势,其数字化、个性化的制造方式,为当前医疗环境下的儿科制剂的发展注入了新动力和新模式。本文介绍了儿科制剂的开发难点、现状及相关政策,以及3D 打印技术在制药领域尤其是儿科制剂的发展现状,希望利用3D 打印技术可以改善儿科制剂所面临的窘迫局面。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    彭威,徐旸,王文锐
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    层状双氢氧化物(LDH) 是一种新型的二维无机纳米材料,在作为基因药物载体方面具有独特优势和良好的应用前景。本文结合近些年国内外的相关报道,对LDH- 基因纳米复合物的制备方法、表征、细胞内运输途径、靶向性、安全性及其在生物成像和肿瘤治疗中的应用进展进行综述。
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    金永君,韩铮,钱良伟,黄文锋,张剑
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    (S)- 吲哚啉-2- 羧酸(2) 经催化氢化、缩合成盐得到母环(2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚-2- 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐(4)。以L- 正缬氨酸(5) 为起始原料“一步”合成侧链N-[(S)-1- 乙氧羰基丁基]-(S)- 丙氨酸(6)。4 和6 经缩合、氢化成盐得到培哚普利叔丁胺盐( 1)。在2 氢化中采用铑炭催化,氢化压力由5 MPa 降至2.0 ~ 3.0 MPa,氢化时间由40 h 缩短至4 ~ 8 h,收率81%。在最后一步合成中,氢化溶剂中加入适量水,并采取氢化、成盐“一锅法”可抑制杂质(S) -2- [(3S,5aS,9aS,10aS)-3- 甲基-1,4- 二氧十氢吡嗪并[1,2-a] 吲哚-2(1H)- 基] 戊酸乙酯(7) 的产生,产品纯度达99.61%。
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    于立国,金晓峰,王兵,朱怡君
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    本研究基于绿色制药理念对氯氮平(1) 的合成工艺进行改进。邻氨基苯甲酸(2) 和2,5- 二氯硝基苯(3) 经偶联反应得2-(4- 氯-2- 硝基苯基) 氨基苯甲酸钾(4),该反应用N- 甲基吡咯烷酮(NMP) 代替N,N- 二甲基甲酰胺(DMF) 作溶剂,革除了因DMF 引入的二甲胺取代杂质2- 硝基-4- 氯-N,N- 二甲基苯胺(7)。用连二亚硫酸钠/ 氢氧化钠代替水合肼/ 三氯化铁,还原4 得2-(2- 氨基-4- 氯苯基) 氨基苯甲酸(5),并将上述2 步“一锅法”反应。用10%硫酸代替多聚磷酸/ 二甲苯脱水缩合得8- 氯-5,10- 二氢-11H- 二苯并[b,e][1,4] 二氮杂?-11- 酮(6),收率90%。6 再在四氯化钛(TiCl4) 作用下,与N- 甲基哌嗪反应得到1。优化后的工艺操作简便,过程质量强度(PMI) 降低约50%,总收率41% ( 以3 计),产品纯度99.93%,更适合工业化生产。
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    张启龙,诸葛文云,高令峰,郑庚修,许坤
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    本研究对维兰特罗关键手性中间体(R)-5-(2,2- 二甲基-4H- 苯并[d][1,3] 二英-6- 基) 唑烷-2- 酮(1) 的合成工艺进行了优化。水杨醛(2) 与溴乙酰溴发生傅克反应,然后经硼氢化钠选择性还原、Delépine 反应引入伯胺、氨基保护、手性还原和环合反应制得1。傅克反应的后处理过程中,控制反应pH 2 可减少产物和三氯化铝的络合,收率由61%提高至78% ;选择性还原反应中,采用1,2- 二氯乙烷与乙酸混合溶剂可减小硼氢化钠的活化速率,使杂质1-(4- 羟基-3- 羟甲基苯基)-2- 溴乙醇(9) 的含量降至1.22% ;Delépine 反应中,采用乙醇作溶剂“一锅法”合成。改进后总收率由19%提高至43%,目标产物1 纯度99.55%,ee 99.23%。
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    霍领雁,张洒洒,贾海军,时江华,张贵民
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    本研究报道了盐酸伊伐布雷定关键手性中间体(S)-4,5- 二甲氧基-1- 氰基苯并环丁烷(1) 的新合成方法。以3,4- 二甲氧基苯乙酸(2) 为原料,经碘代、酰胺化、环合得3,4- 二甲氧基双环[4.2.0] 辛-1,3,5- 三烯-7- 酮(5),5 在(S)-1- 甲基-3,3- 二苯基-1H,3H- 四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2] 唑硼烷的催化下,与N,N- 二乙基苯胺硼烷反应得到(R)-3,4- 二甲氧基双环[4.2.0] 辛-1,3,5- 三烯-7- 醇(6)。6 与三甲基氰基硅烷反应得构型翻转的目标产物1,纯度99.85%,ee 99.32%。本研究利用不对称合成的方法得到了尚未见文献报道的化合物6。该法反应条件温和,所得产物手性纯度高,总收率 75% ( 以2 计)。
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    张乃华,张文文,鲍广龙,郭新亮,张贵民
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    为控制环氧合酶-2 抑制剂帕瑞昔布钠的质量,本研究合成了5 个有关物质,分别为N-[[4-(3- 甲基-5- 苯基异唑-4- 基) 苯基] 磺酰基] 丙酰胺( 有关物质A),4,4'-[ 磺酰基双(4,1- 亚苯基)] 双(5- 甲基-3- 苯基异唑)( 有关物质B),3,3'-(5- 甲基异唑-3,4- 二基) 二苯磺酰胺( 有关物质C),N,N'-[(5- 甲基异唑-3,4- 二基) 双(3,1- 亚苯磺酰基)] 二丙酰胺( 有关物质D) 和N-[[4-(5- 甲基-4- 苯基异唑-3- 基) 苯基] 磺酰基] 丙酰胺( 有关物质E)。其中有关物质C 和D 未见文献报道,有关物质A 的制备方法也未见报道,以上有关物质的结构均经MS、1 H NMR 和13C NMR 确证,可作为帕瑞昔布钠质量研究的对照物。
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    李丽平,张肖杰,司朗云,苗庆柱,张丽苹
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    本研究合成了6 种磷酸可待因的有关物质,分别为7,8- 二脱氢-4,5α- 环氧-3,6α- 二甲氧基-17- 甲基吗啡喃( 有关物质A)、7,7',8,8'- 四脱氢-4,5α:4',5'α- 二环氧-3,3'- 二甲氧基-17,17'- 二甲基-2,2'- 双吗啉基-6α,6'α- 二醇( 有关物质C)、7,8- 二脱氢-4,5α- 环氧-3- 甲氧基-17- 甲基吗啡喃-6α,10- 二醇( 有关物质E)、7,8- 二脱氢-4,5α- 环氧-3- 甲氧基-17- 甲基吗啡喃-6α,14- 二醇( 有关物质F)、7,8- 二脱氢-4,5α- 环氧-3- 甲氧基-17- 甲基-6α- 羟基吗啡喃-17- 氧化物( 有关物质H) 和7,8- 二脱氢-4,5α- 环氧-3- 甲氧基吗啡喃-6α- 醇( 有关物质I),均经NMR 和MS 确证了结构。其中,有关物质C 和 E 的合成方法尚未见文献报道。这些化合物可作为磷酸可待因质量研究的参照物。
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    李晓婉,吴勇,黄宗庆,赵文杰,冯军
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    建立了一种重组表达获得普卡那肽的方法。通过对本实验室构建的重组大肠埃希菌gp55-SUMO-SP304 菌株进行高密度发酵和高压匀浆破胞,获得了gp55-SUMO-SP304 包涵体,再通过酸切和酶切去除gp55-SUMO-SP304 包涵体蛋白的融合标签,采用超滤和反相浓缩获得普卡那肽及其异构体。结果显示,每升gp55-SUMO-SP304 菌株发酵液可获得包涵体蛋白33.4 g,去除融合标签后可产生普卡那肽148.47 mg。
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    张叶叶,卢光照,邹豪
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    采用化学合成法将连接光敏基团的十二烷基长链疏水段NMDB-ester 连接至壳寡糖(COS) 链上,合成了4 种接枝率(40.3%、49.8%、58.1%、64.5% ) 的光敏型聚合物材料COS-NMDB。并且,基于该材料以透析法制备了载尼罗红 (COS-NMDB-NR) 胶束,初步筛选了制备胶束的最佳溶剂及最适疏水段接枝率,同时研究了该胶束的光响应释药性质。结果表明,制备胶束的最佳溶剂为N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、最佳接枝率为49.8% ( 即合成产物COS-NMDB7.5)。所得胶束稳定性良好,其粒径、多分散系数和 ζ 电位分别为(55.0±2.3)nm、0.199±0.024 和(29.0±1.3)mV。相比文献报道的光敏型壳寡糖材料COS-NB,COS-NMDB 显示出更好的载药性能。紫外光响应性测试表明COS-NMDB 胶束具有光响应释药行为;光照后,胶束解组装,其球状粒子形态坍塌,并释放出模型药物,可以作为光敏型药物载体进一步研究。
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    张国珍,黄岚珍,郭虎,李存军
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    利用记忆效应,采用焙烧重构法使二维层状双金属氧化物(2D-LDO) 和三维层状双金属氧化物(3D-LDO) 负载甲氨蝶呤(MTX),制得了MTX - 二维层状双氢氧化物(2D-LDH) 和MTX- 三维层状双氢氧化物(3D-LDH) 纳米复合物,分析其结构和载药性能,并考察所得纳米复合物的体外药物释放性能和对HepG2 细胞生长的抑制作用。结果显示,MTX-3D-LDH 纳米复合物的纯度较MTX-2D-LDH 纳米复合物高,MTX-2D-LDH 纳米复合物中含有少量未被重构的2D-LDO。MTX-3D-LDH 在6 h 内药物的释放量不断升高,于7 h 后趋于平衡;而MTX-2D-LDH 纳米复合物在MTX 释放过程中伴随LDO 重构而吸附MTX,3 h 时释放出的药物浓度达峰值,7 h 后趋于平衡。细胞毒性研究表明,空白的 2D-LDH 和3D-LDH 均无明显细胞毒性;当MTX 质量浓度为12.8 μg/ml 时,2 种载药纳米复合物具有比MTX 原料药更强的抑制细胞生长的效果,且MTX-3D-LDH 纳米复合物的抑制作用更强。
  • 研究论文 Paper
    王江钰,陈岚,陈东浩
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    本研究以明胶胶囊壳和羟丙甲纤维素(HPMC) 胶囊壳为研究对象,分别在低、中、高3 种相对湿度环境中放置15 d,制得不同含水量的胶囊壳,考察了不同含水量胶囊壳的物理性能差异。再将乳糖Respitose SV003 和ML001 分别与马来酸氯苯那敏混合,作为模型处方,立即灌入不同含水量和不同材质的胶囊壳中,以Breezhaler? 为吸入装置,使用快速筛选撞击器对所得吸入粉雾剂(DPI) 的体外沉积进行评价。结果表明,在毛细管力和静电力的共同作用下,采用含水量过高或过低的胶囊壳制备的DPI,胶囊内残留药量和预分离器中药物沉积量均较高,造成微细粒子剂量(FPD) 下降;在高含水量条件下,HPMC 胶囊壳的分散性能优于明胶胶囊壳;但当2 种胶囊壳的含水量均适中时,胶囊材质对相同处方的体外分散性能几乎没有影响。由于乳糖ML001 含有较多细粉、较大的表面粗糙度,所以该处方具有更优异的体外分散表现。
  • 研究论文 Paper
    赵敬丹,刘浩
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    建立了高效液相色谱(HPLC)- 蒸发光散射(ELSD) 法和HPLC- 柱后衍生化荧光(FLD) 法检测硫酸卡那霉素注射液中的有关物质。HPLC-ELSD 法采用Welch LP-C18 柱,以0.2 mol/L 三氟乙酸溶液∶甲醇(98 ∶ 2) 为流动相;HPLCFLD 法采用Zorbax Eclipse Plus C18 柱,以不同比例庚烷磺酸钠溶液与甲醇组成的流动相体系线性梯度洗脱,衍生化反应温度35 ℃,荧光激发波长340 nm,发射波长455 nm。结果显示,HPLC-ELSD 法中各工艺杂质、主要降解杂质与卡那霉素及注射液中其他辅料之间分离度均良好,方法检测限为0.6 μg/ml,含量为0.3%的最大未知杂质重复测定结果的RSD 小于6%。HPLC-FLD 法的检测限为0.03 μg/ml,含量为0.4%的最大未知杂质重复测定结果的RSD 小于1%。2 个方法对于硫酸卡那霉素注射液的质量评价各有特点,优化后的HPLC-ELSD 法分析速度快、检验成本低,适用于快速质量分析和评价;HPLC-FLD 法的灵敏度和降解产物之间的分离度优于HPLC-ELSD 法,适用于微量杂质的准确定量。
  • 研究论文 Paper
    赵先亮,许俊博,张娜,许祚芝,张勤
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    建立了仿制药硝苯地平缓释片( Ⅱ ) 有关物质的质量标准。通过对比分析美国药典、英国药典、进口注册标准 JX20160382、国家标准YBH03572010 对硝苯地平缓控释片中有关物质的质量控制方法,筛选优化了硝苯地平缓释片( Ⅱ ) 中有关物质的HPLC 检测方法的流动相、检测波长、进样体积等色谱条件。本法经全面方法学验证,各项验证指标均符合要求。硝苯地平缓释片( Ⅱ ) 中有关物质的限度规定为杂质Ⅰ≤ 0.3%、杂质Ⅱ≤ 0.3%、其他单杂≤ 0.2%、总杂≤ 0.8%。建立的质量控制方法准确可靠,限度更为严格,可为硝苯地平缓释片( Ⅱ ) 的质量控制提供参考。
  • 研究论文 Paper
    翟自然,张晓雯,李晓锐,李建其,周爱南
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    建立了顶空气相色谱- 氢火焰离子化检测(GC-FID) 法测定合成富马酸贝达喹啉的起始物料中的基因毒性杂质1- 氯丙烷和2- 氯丙烷。采用DB-624 毛细管柱和氢火焰离子化检测器,检测器温度为250 ℃,进样口温度250 ℃,载气为高纯氮气,分流进样和顶空进样,分流比为10 ∶ 1,平衡温度为115 ℃,平衡时间30 min,定量环温度为125 ℃,传输线温度为135 ℃。结果表明,1- 氯丙烷和2- 氯丙烷均在0.450 ~ 3.000 mg/ml 范围内线性关系良好,检测限均为225 ng/ml,平均回收率为96.77%和100.11%,RSD 分别为3.40%和4.90%。本法准确、灵敏、可靠,可用于合成富马酸贝达喹啉的起始物料中1- 氯丙烷和2- 氯丙烷残留量的测定。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
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    汤涵,王敏娇,王文,柳鹏程
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    为探究药品研发企业选择委托生产的影响因素,本文采用问卷调查法对具有研发业务的医药企业进行调研。结果显示药品研发企业最注重产品独家拥有的保障,其次为委托生产质量,委托生产成本与委托生产协议的职责划分也是研发企业的重点考虑因素。建议药品监管部门加快出台知识产权保护等配套措施,加强委托生产规范指导,促使委托生产行业走向成熟;引导研发企业开展委托生产,指导受托生产企业规模化生产,促进产业资源合理配置,以期为进一步完善药品上市许可持有人(MAH)制度提供建议。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    王似锦,余萌,王杠杠,马仕洪
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    环境监控是对药品生产环境微生物污染情况进行评估的重要措施。制药企业应对洁净区进行必要的环境监控,并根据法规和技术指导原则的要求,结合连续监控数据,制定合理的警戒限和行动限,并对监控数据进行趋势分析,从而评估洁净区是否处于良好的运行状态。对于环境监控数据中的微生物数据,不应只关注数量,同时也应该关注其种类和特点。环境菌库建设,就是对环境监控过程中发现的污染菌进行一定程度的鉴别与鉴定,并根据情况选择性地进行保存,定期对相应的数据和信息进行汇总和分析。洁净区的环境监控和环境菌库建设是提高无菌保障水平的重要措施,可以用于洁净区的状态评估、微生物溯源体系及偏差和超标调查体系建设、生产工艺的反馈、消毒剂效果的评价等方面。
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    郭文,张天义,苏红,丁伟红,周斌
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    2020 年一季度,在新冠肺炎疫情冲击下,全国的制造业因开工不足、上下游原辅料供应不及时、物流运输严重受阻而受到巨大影响,我国经济发展遇到了前所未有的困难,医药工业主要经济指标增速均大幅下滑,首度出现负增长,尤其营业收入和利润总额同比下降8.6%和16.2%。与此同时,固定资产投资额累计增长也急剧下降,为11.9%。