中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

注射用温敏凝胶在肿瘤局部治疗中的应用

管丽，张自鹏，刘永军，张娜

2020, 51(09): 1091-1098. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.001

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注射用温敏凝胶作为新型局部药物递送系统，具有温敏性相变、精准递送药物、可控释药、生物相容性好等特点，已成为近年来肿瘤治疗新型载体研究的热点之一。本文对注射用温敏凝胶的优势、常用凝胶材料进行介绍，综述近年来注射用温敏凝胶作为药物递送系统在肿瘤局部治疗中的应用现状，为注射用温敏凝胶的研发及临床应用提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

药物与眼黑色素结合的体内外研究方法及意义

王若男，钱仪敏，阮斌，宋硕，李华

2020, 51(09): 1099-1106. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.002

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黑色素是在黑色素小体中合成的一类聚合物。研究显示碱性、亲脂性的芳香族化合物理论上都能够与黑色素发生结合，导致其在含有黑色素的组织中发生积聚，影响药物在体内的药动学和药效学，并可能导致潜在的毒性。然而，在药物递送领域中却也可以利用药物与黑色素的亲和性，增加眼底疾病治疗药物的靶向性。目前常用的药物-黑色素结合能力的研究方法包括体外、体内和计算机预测模型，但尚无基于清楚的结合机制的研究方法。本文对近年来有关药物-黑色素结合能力的体外和体内的研究方法进行详细阐述，并比较了二者的适用性和科学性，以期能够为眼科药物非临床研究提供有效的参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

尿酸氧化酶类药物的研究进展

王亚鹏，路建光，马洁，张庆彬，冯军

2020, 51(09): 1107-1117. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.003

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尿酸氧化酶能够催化尿酸生成尿囊素，是嘌呤代谢途中一种重要的酶。缺失尿酸氧化酶会导致尿酸代谢能力下降，从而易患由于尿酸累积引起的各种疾病。因此，尿酸氧化酶作为一类治疗药物在临床上有较为广泛的应用。已上市的3种尿酸氧化酶类药物仍存在半衰期短、免疫原性强等问题，因此研发人员采用突变体构建、修饰、给药系统优化等方法对尿酸氧化酶药物进行改造，获得了多个候选药物。本文对尿酸氧化酶的生物学与临床意义、上市药物及研发中的药物进行综述，为未来该类药物的研发提供参考。

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研究论文 Paper

线粒体靶向荧光探针的合成及细胞毒性测试

郝志强，胡贻欣，谢方洲，傅磊

2020, 51(09): 1118-1132. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.004

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以荧光素乙酯为荧光团，5 种亲脂性阳离子为线粒体靶向基团，通过4 个不同桥基连接后，得到了12 个线粒体靶向荧光探针，均是尚未见文献报道的新化合物。采用激光扫描共聚焦显微成像、流式细胞术及细胞毒性试验等方法测试了各探针分子的线粒体靶向性、细胞摄取能力及细胞毒性等性质。结果发现在体外常规细胞培养条件下，带有这5 种靶向基团的荧光探针都具有较好的线粒体定位能力，但是细胞摄取能力因亲脂性阳离子和桥基的不同而有所差异。当靶向基团为三苯膦阳离子，桥基为饱和碳链时，细胞对荧光探针的摄取情况最佳。

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研究论文 Paper

盐酸西那卡塞的合成工艺改进

陆俊，王栋，周海权，冯玲玲，郝忠言

2020, 51(09): 1133-1135. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.005

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本研究对盐酸西那卡塞(1) 的合成工艺进行改进。以3- 三氟甲基苯丙烯酸(2) 为起始原料，用甲酸铵代替氢气为氢源，在钯炭催化下发生还原反应得到3- 三氟甲基苯丙酸(3)。3 在N,N′- 羰基二咪唑作用下与(R)-1-(1- 萘基) 乙胺(4) 发生缩合，得到(R)-N-(1- 萘乙基)-3-(3- 三氟甲基) 苯丙酰胺(5)，收率由71％提高至93％。5 在三氟化硼作用下经硼氢化钠还原，再与盐酸成盐得1，纯度99.97％，总收率78％。改进后的工艺操作简便，反应条件温和，安全性高，易于工业化生产。

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研究论文 Paper

美沙拉嗪的合成工艺改进

张文雯，翁智兵，巩冰倩，王聿鹏，叶爱英

2020, 51(09): 1136-1138. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.006

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以对硝基苯酚为起始原料，经Duff 醛基化、在溴化铜/ 叔丁基过氧化氢/ 叔丁醇钾条件下氧化、氯化亚锡/ 浓盐酸体系中还原得到目标化合物美沙拉嗪，总收率为54％，化合物结构经IR、1H NMR 表征。在Duff 醛基化反应过程中，采用对甲苯磺酸为催化剂，简化了操作，收率由文献的67％提高至93％。整条路线操作简单，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

帕瑞昔布钠有关物质的合成与结构鉴定

齐创宇

2020, 51(09): 1139-1143. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.007

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为了控制帕瑞昔布钠原料药的质量，合成并分离纯化了帕瑞昔布钠制备过程中可能产生的5 个有关物质，分别为(Z)- 二苯乙酮肟( 有关物质A)、3-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基) 苯磺酰氯( 有关物质B)、4-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基)- 苯磺酸乙酯( 有关物质C)、4-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基) 苯磺酸甲酯( 有关物质D) 和4-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基)- 苯磺酸异丙酯( 有关物质E)，均经NMR 和HRMS 等确证了结构。有关物质D 和E 尚无文献报道。其中通过单晶X 射线衍射确定了中间体二苯乙酮肟为E 型，二维核磁共振(2D-NMR) 确定了氯磺化反应得到的单取代磺酰氯副产物( 有关物质B) 的正确结构。

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研究论文 Paper

利培酮关键中间体的合成工艺改进

金永君，黄文锋，胡佳兴，张剑，余文龙

2020, 51(09): 1144-1146. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.008

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本研究改进了利培酮关键中间体3-(2- 氯乙基)-2- 甲基-6,7,8,9- 四氢-4H- 吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4- 酮(1) 的合成工艺。以2- 氨基吡啶(3)、2- 乙酰基-γ- 丁内酯(4) 和三氯氧磷为原料，经环合氯化反应得到环合物3-(2- 氯乙基)-2- 甲基吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4- 酮(2)，再经氢化得到目标产物1，纯度大于99.5％，总收率72％ ( 以3 计)。在环合氯化反应中，投料方式对反应收率有着显著影响，将3 和4 的甲苯溶液滴加到三氯氧磷中，产率可由52％提高到80％；氢化反应中以水为溶剂，盐酸用量为反应体系的9％ ( 约2 的4 倍摩尔质量) 时可抑制脱氯杂质的产生。本工艺适合工业化生产。

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3'- 氨基-2'- 羟基联苯-3- 羧酸的合成工艺改进

高纪，王国瑞，臧超，张贵民

2020, 51(09): 1147-1149. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.009

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本研究改进了艾曲波帕的关键中间体 3'- 氨基 -2'- 羟基联苯 -3- 羧酸(1)的合成工艺。2- 溴 -6- 硝基苯酚(2)经硫酸二甲酯保护羟基后得1- 溴-2- 甲氧基-3- 硝基苯(3)，再和3- 羧基苯硼酸(4) 经Suzuki 偶联得2'- 甲氧基-3'- 硝基联苯- 3- 羧酸( 5)，5 在氢溴酸和乙酸体系中回流得2'- 羟基-3'- 硝基联苯-3- 羧酸( 6)，6 经雷尼镍/ 氢气还原得1，纯度达 99.82％，总收率84％ ( 以2 计)。本工艺在还原6 的硝基时采用雷尼镍/ 氢气体系常压下即可进行，避免了高压操作。该路线条件温和，操作简单，产品纯度高，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

CHO 细胞中DNMT3A 对ATF3 基因甲基化的影响

张梦筱，王佳贤，朱建伟，路慧丽

2020, 51(09): 1150-1157. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.010

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转录激活因子3(ATF3)是一种早期应激反应基因，能够影响细胞增殖、分化、转化和凋亡。中国仓鼠卵巢细胞 (CHO) 是重组蛋白、单克隆抗体等生物大分子药物生产的主要宿主细胞之一。ATF3 能够促进肿瘤细胞的增殖及抗凋亡等作用，理论上可对CHO 细胞发挥调节作用。因此本试验对CHO 细胞中ATF3 的甲基化水平进行深入研究，通过重亚硫酸盐测序法检测CHO-K1 细胞中ATF3 的甲基化水平，发现ATF3 启动子区域的胞嘧啶- 磷酸- 鸟嘌呤(CpG) 甲基化高达90％。为了进一步研究ATF3 甲基化的上游调控机制，构建了敲除DNA 甲基转移酶3A(DNMT3A) 的CHO-K1 来研究 DNMT3A 对ATF3 甲基化水平的影响。结果表明，敲除DNMT3A 后，CHO-K1 细胞中的ATF3 甲基化水平降低至0，这充分证明了DNMT3A 对ATF3 的甲基化的调控作用，为CHO 细胞的ATF3 基因调控研究以及后续CHO 细胞株改造提供了理论依据。

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孟鲁司特钠片的工艺验证研究及其体内外评价

寻明金，张贵民，冯中，崔庆艳，姜修婷

2020, 51(09): 1158-1164. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.011

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根据质量源于设计的研发思路明确了孟鲁司特钠片的关键质量属性，依据关键质量属性对工艺过程进行风险评估和影响因素分析，并对制备工艺过程中涉及的制剂设备和制剂工艺进行评估和确认。3 批验证批次样品含量均大于95％，总杂小于1％，且其他各检验项目均符合质量要求。分别考察了自制片剂与原研制剂( Singulair?) 在0.5％十二烷基硫酸钠水溶液、pH 1.2 和pH 6.8 介质中的溶出度，结果表明自制片剂与原研制剂的体外溶出行为相似。36 名健康志愿者在空腹和餐后状态下单剂量口服自制片剂或原研制剂后，2 种制剂在体内的药动学参数无统计学差异(P>0.05)。空腹和餐后状态下，自制片剂的口服相对生物利用度分别为(104.69±10.32)％和(102.60±9.57)％。

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研究论文 Paper

经鼻用盐酸苯海索脂质体的处方工艺研究

潘涛，肖雪，费培哲，周建文，韩翠艳

2020, 51(09): 1165-1171. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.012

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首先以包封率、粒径及ζ 电位为指标筛选经鼻用盐酸苯海索脂质体的制备方法；再通过单因素试验和星点设计- 效应面法，以包封率为指标优化脂质体的处方工艺。结果显示，优化脂质体采用乙醇注入法制备，处方中卵磷脂与胆固醇质量比为6.02、卵磷脂与药物比为41.96、有机相与水相比例为1 ∶ 1，成膜温度为50 ℃，30 ℃保温30 min。所得优化脂质体的粒径(73.23±0.98)nm，ζ 电位(6.29±0.60)mV，包封率为(91.49±2.77)％，载药量(1.69±0.08)％。在pH 7.4 磷酸盐缓冲液中12 h 累积释放率达(84.1±1.9)％，符合Higuchi 模型。

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新型的配备透析适配器的流通池法用于评价紫杉醇聚合物胶束体外释放的研究

尚萍萍，郝贵周，郑华，陈小伟，张贵民

2020, 51(09): 1172-1177. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.013

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合成了不同重均分子质量(Mw)的聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物，用以制备紫杉醇聚合物胶束。采用一种基于透析适配器的流通池法，检测所得胶束的体外释放行为，并考察透析膜的种类和截留分子量(MWCO)、流通池流速、样品池中玻璃珠用量、胶束样品浓度对体外释放结果的影响，同时用所建立的方法检测自制紫杉醇胶束、市售注射液和脂质体的体外释放行为。结果显示，透析膜的种类和MWCO 对胶束的体外释放具有一定影响；不同流速以及玻璃珠不同用量对释放度测定结果影响不大；但样品浓度对检测结果有显著影响。采用本法检测时，不同剂型紫杉醇的体外释放行为具有明显区别；而不同Mw 聚合物制得胶束的体外释放行为只在释放初期具有微小差异。

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研究论文 Paper

羟丙甲纤维素的来源差异对其性质及功能性的影响

宫艳畅，杨白雪，孙瑞濛，孙会敏，李三鸣

2020, 51(09): 1178-1183. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.014

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分别测定了不同来源羟丙甲纤维素(HPMC)的粒径及粒度分布、润湿性、流动性和压缩性，并采用热重分析和差示扫描量热法进行表征。进一步将不同来源的HPMC 制成空白骨架片，通过称重法比较了片剂吸水膨胀以及溶蚀等性质的异同。结果表明，不同来源HPMC 的粒度分布、润湿性、流动性和压缩性，及用其制备的骨架片的吸水速率常数、膨胀指数、溶蚀速率常数等均存在差异。同一黏度规格、不同来源的HPMC 的性质差异较大，对后续制得片剂的溶蚀及膨胀等性质均有影响。因此，考察不同来源HPMC 的性质差异对药物制剂质量的影响甚至对仿制药的研发有重要意义。

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研究论文 Paper

药品中金黄色葡萄球菌能力验证样品的研制及应用

杨燕，范一灵，李芳，秦峰，杨美成

2020, 51(09): 1184-1188. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.015

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依据中国合格评定国家认可委员会(CNAS) 规定的程序，研制含有药品基质的金黄色葡萄球菌能力验证样品，并开展不同实验室的能力验证。采用单因素方差分析对制备的能力验证样品进行均匀性检验，以及采用t 检验考察样品的运输稳定性和贮存稳定性，结果均符合要求。在实施考核应用中，通过增加干扰样及样品分组等方式防止数据串通。报告检测结果显示，参加检测的63 家实验室中，有53 家实验室合格，10 家实验室不合格。本次能力验证考核制定了客观、合理的考核评价方案，为药品微生物检测能力验证提供了较有价值的借鉴和参考。

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研究论文 Paper

琼脂糖凝胶电泳法测定静注人免疫球蛋白纯度

柯兵兵，王德蓉，巫建翔，谢育媛，姜红，郭江红

2020, 51(09): 1189-1193. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.016

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建立了琼脂糖凝胶电泳法测定静注人免疫球蛋白纯度。采用全自动电泳仪及其配套的试剂盒，以0.35％酸性蓝作为染色液，染色液体积为800 μl，加样体积为50 μl，对115 批静注人免疫球蛋白样品进行测定，并与醋酸纤维素薄膜法的测定结果进行比较。结果显示，琼脂糖凝胶电泳法定量测定区间为蛋白浓度1％～ 5％，最低检测浓度为0.5％，精密度试验RSD 为0.17％、0.20％。琼脂糖凝胶电泳法与醋酸纤维素薄膜法的检测结果基本一致，但统计学分析显示2 种方法的测定结果存在显著性差异，后续将进一步比较研究2 种方法存在差异的原因。琼脂糖凝胶电泳法的精密度和耐用性良好，可用于静注人免疫球蛋白纯度测定。

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培美曲塞二钠中亚硫酸二乙酯的GC-MS 法测定

卢红华，孙建合，李娜，冯中，张贵民

2020, 51(09): 1194-1196. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.017

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建立了气-质联用测定培美曲塞二钠中遗传毒性杂质亚硫酸二乙酯的检测方法，采用 HP-5MS 毛细管色谱柱进行分离，采用GC-MS 法以离子监测模式(SIM) 进行测定，亚硫酸二乙酯在20 ～ 100 ng/ml 浓度范围内线性关系良好，定量限为20 ng/ml，回收率101.09％，RSD 为3.59％。该法灵敏度、准确度高，可用于培美曲塞二钠中痕量亚硫酸二乙酯的检测。

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研究论文 Paper

阿昔莫司有关物质的HPLC 法测定

孙建合，李倩，刘德鹏，冯中，张贵民

2020, 51(09): 1197-1201. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.018

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建立了高效液相色谱法检查阿昔莫司(1)原料药中的有关物质。采用 Ultimate XB-C18 色谱柱，流动相为甲醇-0.01 mol/L 四丁基氢氧化铵溶液(20 ∶ 80，用磷酸调至pH 6.0)，流速1.0 ml/min，检测波长220 nm。1 中的4 个杂质分别在0.1 ～ 1.5 或0.03 ～ 0.45 μg/ml 范围内线性关系良好；有关物质回收率为101.4％～ 102.9％，RSD 为0.9％～ 1.9％。本法定性可靠，定量准确，灵敏度高，为1 合成工艺的优化提供了支持，也提高了1 的质量控制水平。

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研究论文 Paper

HPLC 法同时测定医用橡胶中4 种添加剂

翟小语，吴莹，张毅兰

2020, 51(09): 1202-1207. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.019

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建立了 HPLC 法测定医用橡胶中 4 种添加剂 2- 巯基苯并噻唑、2- 巯基苯并咪唑、苯并噻唑、2- 甲硫基苯并噻唑，考察了影响材料提取的不同因素，并研究了4 种添加剂在不同模拟介质中的提取量。结果显示，4 种添加剂分别在0.03 ～ 3.41 μg/ml、0.01 ～ 1.01 μg/ml、0.36 ～ 36.20 μg/ml、0.03 ～ 3.44 μg/ml 内线性关系良好。材料提取回收率为119.4％～ 96.7％，RSD 小于6.77％，在pH 3.0 盐酸溶液、pH 6.0 纯化水、pH 11.0 氢氧化钠溶液、15％乙醇这4 个模拟介质中的回收率为81.9％～ 114.7％，RSD 小于3.77％，该方法专属性好、灵敏度高，可用于医用橡胶制品中4 种添加剂的测定。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品超标与超常结果调查处理

颜若曦，曹轶，翟铁伟，董江萍

2020, 51(09): 1208-1212. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.020

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药品超标与超常结果调查处理是在药品生产中直接影响药品质量的环节，也是在全球药品检查中常发现问题的部分。本文通过对国内外关于药品超标与超常结果调查处理的相关法规指南进行梳理，对国内外药品检查中发现的关于药品超标与超常结果调查处理的缺陷进行分析，进一步明确了药品超标与超常结果调查处理的国内外法规及指南要求，识别出药品超标与超常结果调查处理中的常见问题及分布情况，并对药品超标与超常结果调查处理及现场检查思路提出改进建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

科研院所成为上市许可持有人的挑战与机制探索

任晓辰，陈先红

2020, 51(09): 1213-1216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.09.021

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随着新《药品管理法》的发布，中国正式实施药品上市许可持有人制度，对制药业向产业高端流动奠定了制度基础，其推行和实施有助于以市场机制解决长期困扰科研活动中如何面向市场获得稳定投入的问题。科研院所作为我国创新的主体之一，一直以来都是以“卖青苗”的方式开展科技成果的技术转让，研发产业链上缺少政府认可的长期权属性收益。新法实施后，科研院所如何通过机制设计，成为上市许可持有人，充分发挥资源的配置与整合，鼓励科技创新、激发科研人员的创新动力，打通资本、创新、产业、需求之间的障碍，提升产业活力是一个亟待研究和探讨的问题。本文对科研院所成为上市许可持有人所面临挑战进行分析，并结合上市许可持有人的责任，对科研院所成为上市许可持有人的机制进行了探索。

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