中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

白介素-2 及其类似物的研发进展

钱梦歆，路建光，冯军

2020, 54(08): 947-955. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.001

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使用白介素-2(IL-2) 进行肿瘤免疫治疗可追溯到20 世纪80 年代早期。然而，这种治疗方案由于IL-2 特异性地结合白介素-2 受体α(IL-2Rα) 引起不良反应而阻碍了临床应用。这促使研究者改进IL-2 使其选择性地激动白介素-2 受体 β 和γ(IL-2Rβγ)，从而发挥抗肿瘤的作用。另一方面，越来越多的研究表明，使用低剂量IL-2 选择性激活IL-2Rα 在自身免疫疾病的治疗中显示出极大的潜力。本文对已进行临床试验或正在临床前研究中的针对IL-2 不同受体功能的重组IL-2 药物及其类似物开发的研究进展进行综述，为治疗肿瘤和自身免疫疾病提供新的思路。

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专论与综述 Perspectives & Review

依折麦布的合成研究进展

高中强，张海峰，秦龙，何凯敏

2020, 54(08): 956-973. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.002

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依折麦布是有效的口服降胆固醇药物，属于胆固醇吸收抑制剂类型。依折麦布分子的关键结构为手性β- 内酰胺环和侧链上的手性羟基。手性β- 内酰胺环的合成策略主要有加成法(Staudinger 反应、Kinugasa-Hashimoto 反应等) 和分子内关环法( 酯的胺解) 等。手性羟基的合成方法主要有羰基不对称还原法和环氧乙烷还原法等。本文根据这2 个关键结构的合成方法对已报道的16 条依折麦布的合成路线进行了概述。

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专论与综述 Perspectives & Review

碳纳米材料用于抗肿瘤药物递送的研究进展

王振威，杨硕晔，刘家信，肖咏梅，屈凌波

2020, 54(08): 974-981. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.003

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随着科学技术的迅速发展，碳纳米材料在化工、生物、医药等领域的应用越来越广泛。因具有质量轻、理化性质稳定、生物相容性好、细胞穿透力强、易于修饰等优点，碳纳米材料在作为抗肿瘤药递送载体方面的研究吸引了广大学者的关注。本文主要综述了氧化石墨烯、碳富勒烯、碳纳米管、碳点、纳米金刚石等碳纳米材料的合成、表面修饰及在抗肿瘤药递送领域应用的研究进展，并对其前景进行展望。

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研究论文 Paper

普拉曲沙的合成工艺优化

陈成富，文浩，李燕，张乃华，张贵民

2020, 54(08): 982-986. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.004

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本研究改进了普拉曲沙(1) 的合成工艺。4- 甲氧甲酰基苯乙酸甲酯(2) 与3- 溴丙炔反应得到α- 丙炔基-α-(4- 甲氧甲酰基苯基) 乙酸甲酯(3)，反应中使用六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS) 代替六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)，反应选择性提高，生成的3 与杂质4-[(4- 甲氧基羰基)-1,6- 庚二炔-4- 基] 苯甲酸甲酯(8) 的比例由3 ∶ 1 提高至99 ∶ 1。3 与6- 溴甲基-2,4- 二氨基蝶啶(4) 发生亲电取代反应，再经水解、脱羧和缩合反应得到N-[4-[1-[(2,4- 二氨基-6- 蝶啶基)- 甲基]-3- 丁炔-1- 基] 苯甲酰基]-L- 谷氨酸二甲酯(7)，最后经酯水解、酸化反应生成目标产物1。合成1 时，通过分批加氢氧化钠溶液的方式，将过度水解杂质的含量控制在0.1％以下，随后直接酸化，避免因使用醇溶剂导致消旋化的发生。该工艺所得产品1 纯度99.85％，ee 99.74％，总收率由27％提高至43％。

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研究论文 Paper

坎格雷洛的合成工艺改进

林汉轩，王素云，王立峰

2020, 54(08): 987-991. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.005

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本研究对坎格雷洛(1) 的合成工艺进行了改进。鸟嘌呤核苷(2) 经乙酰化反应、2 步氯代反应得2,6- 二氯-9- (2,3,5- 三-O- 乙酰基-β-D- 呋喃核糖基) 嘌呤(5)，5 经氨基取代、脱保护和硫代反应得N6-(2- 甲硫基乙基)-2-(3,3,3- 三氟丙硫基) 腺嘌呤核苷(8)。硫代反应中，采用自制的三氟丙硫醇代替过硫醚试剂，提高了反应活性，6 步总收率由15％提高至33％。由8 合成1 时，使用“一锅法”3 步连续反应，并且后处理时采用正丁醇萃取纯化代替离子交换分离纯化，操作简便，产物1 纯度达到99.10％。

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培美曲塞二钠有关物质的合成

张海霞，胡浩强，徐盼，李善金，程青芳

2020, 54(08): 992-996. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.006

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本研究制备了培美曲塞二钠的4 种有关物质：4-(3,3- 二氯-4- 氧代丁基) 苯甲酸甲酯( 有关物质A)、4-[2-(2- 氨基-4,6- 二氧代-4,5,6,7- 四氢-1H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酸甲酯( 有关物质B)、4-[2-(2- 氨基-1- 甲基- 4- 氧代-4,7- 二氢-1H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酸( 有关物质C) 和N-[4-[2-(2- 氨基-4,6- 二氧代-4,5,6,7- 四氢-1H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酰基]-L- 谷氨酸( 有关物质D)，并用MS 和NMR 确证了结构。

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研究论文 Paper

盐酸环丙沙星凝胶的微生物限度检查方法

张光华，李玉立，刘文杰，牛振东，江志杰

2020, 54(08): 997-1001. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.007

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本研究建立了盐酸环丙沙星凝胶微生物限度检查方法。利用氯化钙与凝胶剂中的卡波姆结合形成钙盐沉淀，达到破胶目的，使得薄膜过滤可正常进行。按照《中华人民共和国药典》2015 年版通则1105、1106、1107，采用薄膜过滤法消除其抑菌性。结果显示，在盐酸环丙沙星凝胶的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数计数方法适用性试验中，各试验菌回收比值均大于0.80，控制菌阳性对照组生长良好。本研究建立了准确可行的盐酸环丙沙星凝胶微生物限度检查方法，也为其他有抑菌性的凝胶剂建立微生物限度检查方法提供参考。

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研究论文 Paper

载有趋化因子12 的长效PLGA 微球的制备和体外表征

杜其然，王猛，吴飞，金拓

2020, 54(08): 1002-1009. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.008

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趋化因子12[chemokine(C-X-C motif)ligand 12，CXCL12] 作为一种化学引诱剂，具有促进干细胞增殖的作用，在干细胞治疗中可用于治疗心肌梗死等疾病。但由于CXCL12 蛋白分子结构复杂，半衰期较短，注射给药后作用时间短暂。本试验在保持CXCL12 生物活性的前提下，制备其长效微球。首先，将CXCL12 溶于含葡聚糖和聚乙二醇(PEG) 的混合溶液中，通过冷冻相分离法制备蛋白- 葡聚糖颗粒，从而维持蛋白的分子构象。然后，分别通过水包油包固(s/o/w) 法和水包油包水(w/o/w) 法，以具有生物可降解性的聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 为载体制备载CXCL12- 葡聚糖颗粒或 CXCL12 的微球(F1 和F2 微球)。结果显示，s/o/w 法和w/o/w 法制备的微球粒径为(63.17±21.54) 和(28.98±10.29)μm，包封率分别为(46.07±1.75)％和(30.86±1.17)％。F1 微球中的药物可持续释放超过60 d，且较符合零级释放模型，突释低(3％ ) ；而F2 微球的突释率高(9％ )，持续释放时间仅为25 d。通过大鼠骨髓间充质干细胞的增殖试验测定了体外释放过程中蛋白的生物活性，结果F1 微球中蛋白的生物活性基本维持在50％以上。

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维生素D3 自微乳化制剂的制备与体外评价

陈洁，赵运双，梅兴国，章佳安

2020, 54(08): 1010-1016. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.009

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在溶解度试验和伪三元相图基础上，以自乳化时间、粒径、ζ 电位为评价指标，采用星点设计- 效应面法优化维生素D3 自微乳化制剂的处方，得到的最优处方组成为油酸乙酯、聚氧乙烯40 氢化蓖麻油和1,2- 丙二醇，质量比为 0.2 ∶ 0.53 ∶ 0.27。该自微乳体系中加入50 mg/g 的维生素D3，再经37 ℃、50 倍的蒸馏水稀释乳化后可形成淡蓝色的澄清透明溶液，其中微乳的平均粒径为(30.90±0.05)nm，ζ 电位为(-16.28±0.09)mV，多分散系数为0.08±0.02。该维生素 D3 自微乳化制剂灌装于胶囊中后在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出速度和程度显著高于灌装原料药的胶囊。初步稳定性试验显示该自微乳化体系较稳定。

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不同盐型对加兰他敏缓释微球性能影响的初步考察

郝贵周，杜丽平，周苗苗，张丽，张贵民

2020, 54(08): 1017-1023. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.010

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为开发加兰他敏的缓释微球制剂，首先合成了加兰他敏不同盐型，即棕榈酸加兰他敏、双羟萘酸加兰他敏、硬脂酸加兰他敏；然后以丙交酯乙交酯共聚物(PLGA) 为载体，采用o/w 型乳化- 溶剂挥发法制备了加兰他敏、3 种酸加成盐及氢溴酸加兰他敏的缓释微球。分别表征了所得微球的形貌、粒径、载药量、包封率、溶剂残留量及体外释药特性。结果显示，相比于加兰他敏和氢溴酸加兰他敏，另3 种盐型的脂溶性显著提高，用其制备的微球形态圆整、表面光滑，载药量最高增至23.65％，包封率最高增至78.83％。不同微球的粒度分布差异不明显，但微球中二烷的残留量稍高。体外释放试验表明，3 种自制盐型药物的微球具有明显的缓释性能，释放时间达到30 d 以上。本试验结果对其他低溶解性药物制备缓释微球制剂具有一定的指导意义。

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酸性成纤维细胞生长因子阳离子脂质体在大鼠体内的药动学

王倩，项琪，黄亚东

2020, 54(08): 1024-1028. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.011

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采用pH 梯度法制备了酸性成纤维细胞生长因子(aFGF) 阳离子脂质体，建立了生物素- 亲和素放大酶联免疫吸附测定(BA-ELISA) 法检测大鼠血清中的药物浓度。结果显示，血清中的aFGF 浓度在31.2 ～ 500 pg/ml 范围内线性关系良好，回收率大于97％，日内、日间RSD<10％。大鼠分别尾静脉注射不同剂量(20、50 和100 μg/kg) 的aFGF 阳离子脂质体和aFGF 溶液，用以考察制品在大鼠体内的药动学行为。结果显示，低、中、高浓度的aFGF 阳离子脂质体与aFGF 溶液相比，阳离子脂质体组的消除半衰期(t1/2) 和平均滞留时间(MRT) 均显著延长(P<0.05) ；阳离子脂质体组的药- 时曲线下面积(AUC) 呈现出剂量依赖性增长，并且高剂量组的AUC 与高浓度aFGF 溶液组相比有极显著差异(P<0.01)。本研究结果表明，aFGF 阳离子脂质体延长了aFGF 的体内存在时间，有效提高了aFGF 的生物利用度。

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研究论文 Paper

降血脂候选药物IMM-H007 的多晶型研究及药动学评价

陈雄，吴松，张金兰，王冬梅，王宝莲

2020, 54(08): 1029-1035. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.012

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腺苷衍生物2?,3?,5?- 三-O- 乙酰基-N6-(3- 羟基苯基) 腺苷(IMM-H007) 具有显著的降血脂作用。多晶型现象在药物分子中普遍存在，是影响质量控制与临床疗效的因素之一。本试验首先合成了IMM-H007，通过晶型筛选，观察到存在2 种晶型状态H 和L 型。利用重结晶法制备了H 晶型和L 晶型样品并采用多种方法进行表征。热重分析结果表明，2 种晶型均不含结晶水或溶剂。粉末X 射线衍射法、差示扫描量热法及红外光谱法均可有效鉴别2 种晶型。利用溶剂挥发法获得了H 晶型的单晶，再通过X 射线单晶衍射确定了分子立体化学结构及晶体参数。稳定性研究表明，2 种晶型在高温、高湿条件下均具有良好的稳定性。雄性金黄地鼠全血药动学研究表明，H 晶型的生物利用度显著优于L 晶型。

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研究论文 Paper

LC-MS/MS 法同时测定知母提取物中7 种成分的含量

周雯婷，任美婷，乐健，吴彤

2020, 54(08): 1036-1042. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.013

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建立了LC-MS/MS 法同时测定知母提取物中7 种活性成分( 新芒果苷、芒果苷、异芒果苷、知母皂苷B Ⅱ、宝藿苷Ⅰ、知母皂苷A Ⅲ、菝葜皂苷元) 含量的分析方法。采用SB-C18 色谱柱，流动相A 为0.1％甲酸溶液( 含10 mmol/L 甲酸铵)，流动相B 为乙腈，线性梯度洗脱；采用电喷雾离子(ESI) 源、正离子扫描模式、多反应监测条件下进行定量分析。结果表明，所测7 种成分的分离度良好，在相应浓度范围内线性良好，7 种成分的定量限和检测限分别在0.02 ～ 0.63 ng/ml 和0.01 ～ 0.29 ng/ml 范围内。精密度、重复性、稳定性的RSD( n=5) 均小于4％；平均加样回收率在90.9％～ 108.9％，RSD (n=9) 均小于4.5％。该方法可靠、准确、快速、重复性好，可用于知母中7 种成分的含量测定，并为知母药材的质量控制提供依据。

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研究论文 Paper

吸入溶液用低密度聚乙烯瓶及其粒料中可提取邻苯二甲酸酯的检测

罗琳，余成，陈岚，姜骏，蔡荣

2020, 54(08): 1043-1047. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.014

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采用气相色谱- 质谱(GC-MS) 法对吸入溶液用低密度聚乙烯瓶及其粒料中18 种邻苯二甲酸酯类化合物进行检测。样品采用正己烷提取，选择离子扫描模式测定，采用3 种内标以提高测定结果的准确性。结果显示，18 种邻苯二甲酸酯均具有良好的线性关系，方法检出限为2.0 ～ 50.5 ng/g，平均回收率为82.1％～ 108.2％，相对标准偏差为0.1％～ 8.5％。低密度聚乙烯粒料样品和低密度聚乙烯瓶样品中可检出邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二(2- 乙基己基) 酯。该方法快速、准确，可用于药包材中可提取邻苯二甲酸酯类化合物的检测。

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研究论文 Paper

高效分子排阻色谱法检测头孢泊肟酯中的聚合物及其结构推测

蒋惠源，钱忠义，孙青

2020, 54(08): 1048-1055. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.015

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本研究采用高效分子排阻色谱法测定头孢泊肟酯中聚合物的含量，并用液相色谱- 串联质谱法对其中一个二聚物的结构进行推测。采用TSKgel G2000SWXL 凝胶色谱柱，流动相为0.005 mol/L 乙酸铵溶液( 用氨水调至pH 7.0) ∶甲醇 (70 ∶ 30)。结果显示，头孢泊肟酯主峰前的杂质峰为聚合物，且能与主峰有效分离，方法专属性良好；主峰的线性范围为 0.5 ～ 1 200 μg/ml，检测限为0.25 μg/ml，定量限为0.75 μg/ml，精密度良好。聚合物峰面积在头孢泊肟酯0.2 ～ 1.5 mg/ml 浓度内呈线性，重复性良好，所建方法专属性强、耐用性好，灵敏度高，适用于头孢泊肟酯中聚合物的测定。

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研究论文 Paper

离子色谱法同时测定硫酸妥布霉素注射液中硫酸根及抗氧剂焦亚硫酸钠的含量

范迪，赵敬丹，秦峰，刘浩

2020, 54(08): 1056-1059. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.016

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建立了离子色谱法同时测定硫酸妥布霉素注射液中硫酸根及抗氧剂焦亚硫酸钠的含量。采用Dionex Ion Pac AS11- HC 色谱柱，以氢氧化钾溶液为淋洗液进行梯度淋洗，流速为1.0 ml/min，抑制器电流186 mA，使用电导检测器检测，柱温35 ℃。结果显示，焦亚硫酸钠在0.3 ～ 2.7 μg/ml 内线性关系良好，定量限为63.6 ng/ml，平均回收率为93.1％ (n=9)。硫酸根在10 ～ 400 μg/ml 内线性关系良好，定量限为0.33 ng/ml，平均回收率为97.0％ (n=9)。本试验建立的方法准确、灵敏、重复性好，可为硫酸妥布霉素注射液中焦亚硫酸钠的用量控制以及硫酸根与焦亚硫酸钠的同时测定提供参考。

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研究论文 Paper

HPLC 法测定一次性输液器中3 种芳烃类增塑剂在中链和长链脂肪乳注射液中的浸出量

赵婷婷，岳珍珍，谭继华，贾幼智，潘红娟

2020, 54(08): 1060-1064. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.017

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建立了高效液相色谱法同时测定一次性输液器中邻苯二甲酸二(2- 乙基己基) 酯(DEHP)、对苯二甲酸二辛酯 (DOTP) 和偏苯三酸三辛酯(TOTM)3 种芳烃类增塑剂在中链和长链脂肪乳注射液(MCT/LCT) 中的浸出量。在25 ℃将 MCT/LCT 注入输液器中，于不同时间点取样进行测定。采用Inertsil ODS-3 色谱柱，以水、乙腈∶甲醇(3 ∶ 2) 和异丙醇组成的流动相梯度洗脱，检测波长254 nm。经分析方法学验证，本法具有较好的专属性及准确度。

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研究论文 Paper

联吡啶钌体系电化学发光法测定盐酸丁螺环酮

罗应，李彦青，陈润贞，李利军，孔红星

2020, 54(08): 1065-1069. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.018

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以金电极为工作电极，采用循环伏安和电化学发光法分别探究了联吡啶钌[Ru(bpy)3 2+]- 盐酸丁螺环酮(1) 共反应体系的电化学行为和电化学发光行为，并基于1 对Ru(bpy)3 2+ 电化学发光的增敏作用，建立了一种测定1 的新方法。在磷酸盐缓冲溶液pH 6.0、扫描速率0.1 V/s 条件下，当1 浓度为0.001 ～ 0.8 mmol/L 时，体系发光强度值与其浓度呈良好线性关系，检出限为6.2×10-5 mmol/L。本法简单快速，稳定性、重现性好，灵敏度高，在样品测定中1 的平均含量( 标示量％ ) 为98.52％ (RSD=2.04％，n=5)。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

创新药风险投资现状与分析

武霞，邵蓉

2020, 54(08): 1070-1079. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.019

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近年来我国发布了多项举措鼓励创新药物研发，创新药物研发带来的高收益促使风险投资者更加关注该行业。本文分别梳理了我国风险投资发展和创新药发展的特点，在此基础上进一步分析国内外创新药领域的投资状况，认为国外创新药投资有倾向于新技术和小众市场、投资阶段整体偏早期等特点；而国内创新药投资则呈现出以单抗和重组蛋白为热门、投资阶段前移的趋势。综合以上分析，本文建议医药投资相关者可以在未来重点关注抗体、基因治疗、核酸药物、溶瘤病毒、小分子创新药等领域。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药用辅料风险评估及管理的策略

马骏威，安娜

2020, 54(08): 1080-1084. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.020

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介绍了欧盟GMP 辅料风险评估指南以及现有行业协会辅料风险评估模型。从患者实际临床用药以及辅料在制剂中的具体应用为切入点，从辅料给药途径、用药人群、每日用量和辅料功能性4 个方面进行风险评估论述。从上市许可持有人、辅料生产商或供应商以及监管方3 个方面，提出了对辅料风险管理的思考。无论是辅料使用、生产还是监管，应当建立风险评估的思维，对辅料采取“适当”的管理。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品上市许可持有人制度下生产企业的管理对策探讨

李瑸，王宝艺

2020, 54(08): 1085-1090. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.021

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本文分析了在药品上市许可持有人制度下，受托生产企业与持有人的合作关系，提出了生产企业需要在原有企业管理基础上建立新的运行模式，在质量运营体系、技术转移体系和与持有人合作方式等方面的新管理方式与流程，可为生产企业转型、受托生产企业所需要进行的管理体系建设提供参考。

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