中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

生物转化甾醇制备甾体药物中间体研究进展

吴杰群，徐顺清，王鸿，苏为科，储消和

2020, 51(07): 801-814. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.001

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甾体激素类药物在制药行业至关重要，在医疗领域的应用范围不断扩大。甾体药物中间体是生产甾体激素类药物不可缺少的关键原料，因此其制备工艺的研究一直是甾体药物研究领域的热点之一。本文主要综述了利用生物转化甾醇制备甾体药物中间体的研究进展，并对该领域存在的问题进行总结和分析，展望了生物转化甾醇制备甾体药物中间体的未来发展趋势，为其进一步发展提供借鉴。

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专论与综述 Perspectives & Review

药效动力学研究中流式细胞术方法学验证概述

高恩惠，陈探，马璟，程远国，朱晰

2020, 51(07): 815-822. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.002

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药效动力学研究是药物开发过程中的重要组成部分，特别是有助于加快药物的临床前和早期临床研究。在抗肿瘤和免疫相关药物的药效动力学研究方面，基于流式细胞术的检测方法已被广泛用于细胞免疫表型和功能分析、受体占有率、蛋白表达和修饰、通路研究等方面。流式细胞术强大的分析能力和多参数的特点，使其成为药效动力学研究中十分重要的技术手段。流式细胞检测技术的方法性能在很大程度上决定了所获得的药效动力学数据的可靠程度和应用价值。然而，流式细胞术相对复杂和独特的技术特点，使方法的建立、验证与检测应用具有较大挑战。在目前药物研发的监管环境下，国内外都没有流式细胞术应用于药效动力学研究的指导原则出台。本文综述了流式细胞术在药效动力学研究中的应用领域、法规要求和相关技术指南、方法建立的重要关注点、方法学验证等几个方面的研究进展，以期为业内形成更多共识提供帮助。

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普拉佐米星的合成工艺优化

吕裕斌，郑直，郑鹛，胡志，王国平

2020, 51(07): 823-827. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.003

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本研究改进了普拉佐米星( 1) 的合成工艺。以西索米星( 2) 为起始物料，用5- 甲基苯并三唑- 对硝基苄氧羰基羧酸酯(3) 对7?-NH2 进行选择性保护，再用Boc 酸酐对3?,4-NH2 进行保护，直接与N- 叔丁氧羰基-4- 氨基-2-(S)- 羟基丁酸缩合，然后对4??-NH2 进行Boc 保护，硫代硫酸钠脱除7?-NH2 的对硝基苄氧羰基(PNZ) 后与2- 碘乙醇缩合、磷酸脱除所有Boc 保护，得到1 的磷酸盐，最后阴离子树脂脱除磷酸得到1。该工艺以3 代替对硝基苄氧羰基苯并三唑羧酸酯，选择性保护7?-NH2，减少了缩合杂质的生成；用磷酸脱除Boc 后加入到乙醇中直接析出1 的磷酸盐固体，简化了操作，总收率26％ ( 以2 计)。

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阿加曲班一水合物的合成工艺改进

吴空，张立，张乃华，裴洪凤，张贵民

2020, 51(07): 828-833. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.004

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本研究对阿加曲班一水合物(1) 的合成工艺进行了改进。NG- 叔丁氧羰基-N2- 硝基-L- 精氨酸与(2R,4R)-4- 甲基哌啶-2- 甲酸乙酯(2) 缩合、脱保护后得(2R,4R)-1-[(S)-5-(3- 硝基胍基)-2- 氨基戊酰基]-4- 甲基-2- 哌啶甲酸乙酯盐酸盐(4)，反应中以1- 乙基-(3- 二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI) 为缩合剂，不使用活化试剂或有机碱，这使得关环杂质(S)-1-[3-(2,5- 二氧代唑烷-4- 基) 丙基]-3- 硝基胍(8) 由20.16％降低至2.64％，2 步收率由60％提高至87％。以 N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA) 为缚酸剂，4 与3- 甲基-8- 喹啉磺酰氯发生磺酰胺化反应，再以碳酸钾为碱进行酯水解得到 (2R,4R)-4- 甲基-1-[(S)-2-(3- 甲基喹啉-8- 磺酰胺基)-5-(3- 硝基胍基) 戊酰基] 哌啶-2- 甲酸(6)，反应中使用空间位阻大的DIPEA 代替三乙胺，避免了亲核杂质3- 甲基-8- 喹啉磺酰乙胺(9) 和3- 甲基-8- 喹啉磺酰二乙胺(10) 的生成。6 再经Pd/C 催化氢化还原得到1。改进后的工艺操作简单，产品纯度达99.95％，总收率49％，适合工业化生产。

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盐酸特比萘芬的合成工艺优化

蔡基玮，杨康，刘通，冀亚飞，赵建宏

2020, 51(07): 834-836. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.005

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以4- 甲基苯磺酰氯代替三溴化磷，与6,6- 二甲基-3- 羟基-4- 炔-1- 庚烯(2) 在二氯甲烷和三乙胺中反应得(E)- 6,6- 二甲基-2- 庚烯-4- 炔-1-(4- 甲基苯磺酸酯)(3)，然后3 与N- 甲基-1- 萘甲胺(4) 发生缩合得盐酸特比萘芬(1)，纯度99.6％。由于4- 甲基苯磺酸酯基的立体效应，中间体3 的E/Z 比例可从原工艺的3 ∶ 1 提高到40 ∶ 1，总收率( 以2 计) 从43％提高到59％。

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爱普列特的合成工艺改进

何秋，华庆松，李霞，俞波

2020, 51(07): 837-839. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.006

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本文对爱普列特(1) 的合成方法进行改进。以3- 羰基雄甾-4- 烯-17β- 羧酸甲酯(2) 为原料，经水解、胺化得缩合物N- 叔丁基-3- 羰基雄甾-3,5- 二烯-17β- 甲酰胺(4)，4 在DTBMP 催化下与三氟甲磺酸酐反应得N- 叔丁基-3- 三氟甲磺酰基雄甾-3,5- 二烯-17β- 甲酰胺(8)。8 在PdCl2(PPh3)2 和三乙胺存在下，通入一氧化碳反应得17β-(N- 叔丁基氨甲酰基) 雄甾-3,5- 二烯-3- 羧酸甲酯(9)，最后经水解得到1。该法无需使用1,1,2,2- 四氟-2-(1,1,2,2- 四氟乙氧基) 乙烷磺酰氟(10)，反应条件温和、操作简便，1 次精制纯度99.93％，反应总收率50.9％ ( 以2 计)。

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瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成工艺优化

王本利，黄文波，王学应，韩忠丽，张贵民

2020, 51(07): 840-842. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.007

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本研究对降血脂药瑞舒伐他汀钙关键中间体2-(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基甲磺酰胺基) 嘧啶-5- 乙烯基]-2,2- 二甲基-1,3- 二烷-4- 基] 乙酸叔丁酯(1) 的合成工艺进行了优化。在氮气保护下，[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基-N- 甲磺酰胺基)-5- 嘧啶基] 甲基三苯溴化膦(3) 与2-(4R,6S)-6- 醛基-2,2- 二甲基-1,3- 二烷-4- 乙酸叔丁酯(2) 发生Wittig 反应得到1，纯度99.94％。该工艺以三(3,6 二氧杂庚基) 胺(TDA-1) 为相转移催化剂，冠醚为催化剂，收率提高至93％，有效减少了Z 式异构体杂质的产生(E/Z>4 500 ∶ 1)。

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重组人甲状旁腺激素的生产工艺研究

李珊珊，黄宗庆，马洁，陆伟根，路建光

2020, 51(07): 843-848. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.008

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本研究采用基因重组大肠埃希菌发酵的方法，以可溶形式表达人甲状旁腺激素融合蛋白。菌体经高压破壁和加热沉淀后获得融合蛋白，经Ulp1 酶切去除泛素标签后获得目的蛋白粗品，经阳离子交换色谱法和反相色谱法获得纯度为 99.2％的目的蛋白。产品经相对分子质量测定、肽图分析和生物活性测定，证明自制甲状旁腺激素的结构和功能与理论值一致。本研究为工业化制备重组人甲状旁腺激素提供了参考。

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S-腺苷甲硫氨酸合成酶基因的原核可溶性表达及其转化应用

周晶辉，赵士敏，许岗

2020, 51(07): 849-855. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.009

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为提高来源于拟南芥的S- 腺苷甲硫氨酸合成酶基因(SAM1) 在大肠埃希菌中的可溶性表达水平，采用无缝克隆的方法分别将谷胱甘肽巯基转移酶、TrxA 蛋白、小分子泛素样修饰物(SUMO) 蛋白、MsyB 蛋白、泛素类蛋白这5 种不同的融合标签与SAM1 进行了N 端融合表达。结果表明，SUMO 蛋白作为融合标签时，SAM1 表达菌株的可溶性蛋白表达量显著高于无融合标签的SAM1 表达菌株，其细胞内可溶性蛋白总量达到401.19 mg/L。此外，对融合了SUMO 蛋白标签的SAM1 菌株和原始菌株进行菌体转化研究。结果表明，在菌体量相同的条件下，SUMO 蛋白作为融合标签的SAM1 表达菌株对底物的转化率为69.80％，相比原始菌株提高了40.51％。因此，选择SUMO 蛋白作为融合标签能显著提高 SAM1 在大肠埃希菌中的可溶表达水平，为下一步对S- 腺苷甲硫氨酸合成酶进行工业化应用提供参考。

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重组抗人上皮黏附因子人源化单克隆抗体的瞬时表达及体外活性检测

王磊，边延林，朱建伟，张宝红

2020, 51(07): 856-865. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.010

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人上皮黏附因子(EpCAM) 在多种上皮相关癌症表面过表达，介导肿瘤的增殖、分化、转移及信号传导等多种活动，是一种有潜力的癌症治疗靶点。本研究通过构建哺乳动物细胞表达载体，优化转染条件，使用瞬时基因表达技术在 HEK293E 细胞中表达了重组抗EpCAM 人源化IgG1 型单克隆抗体(rhEpCAM-mAb)。抗体经纯化后，采用乳酸脱氢酶释放法初步鉴定了其介导的抗体依赖细胞毒作用。结果表明，rhEpCAM-mAb 在HEK293E 细胞中以DNA ∶ PEI 为1 ∶ 5，轻链∶重链为1 ∶ 3 的最优条件进行瞬时表达时，抗体表达量可达46.05 mg/L，抗体对EpCAM的亲和力为5.56×10-12 mol/L，它对SK-OV-3、SW480 和OVCAR-3 细胞抗体依赖的细胞毒作用的IC50 分别为12.36、5.43、102.90 ng/ml。本研究利用瞬时基因表达技术能够快速获得重组单克隆抗体，并对其生物活性进行研究，为生物技术药物开发及生产提供理论支持。

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槐米中球形芸香苷的制备

姜侠，刘振华，韩晓茹，王语诺，王冠

2020, 51(07): 866-870. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.011

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采用煎煮法与结晶法结合的新提取方法，成功从槐米中直接提取出球形芸香苷，并借助粉末X 射线衍射、偏光显微镜、激光粒度仪、高效液相色谱等手段，对产品进行表征分析与工艺研究，考察了溶剂、搅拌速率、结晶方式、蒸发温度等参数对其粉体性质的影响。结果表明用水作溶剂，70 ℃蒸发结晶，可以获得球形的芸香苷产品；随着搅拌速率的增加，球形芸香苷的颗粒粒度逐渐变小。所得产品为球形颗粒，粒度分布均匀，平均粒径41.4 μm，堆密度0.56 g/ml。产品易于过滤、干燥及压片，也为其他中药有效成分的提取提供借鉴。

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膜分离技术在工业提取大麻二酚中的应用

郑玲，唐晓欢，严明娟，彭澎，陈梦达

2020, 51(07): 871-873. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.012

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采用膜分离技术优化大麻二酚的工业提取生产技术，通过甲醇提取- 水沉- 醇水系统50 ℃热回流提取5 h，水沉结晶后可以得到纯度高于60％的大麻二酚粗品。膜分离系统相较于传统的树脂分离系统，具有得率高、成本低、能耗低、环保、便于操作等优势。

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碳酸钙复合纳米载体的制备及体外评价

雷宇，赵健辉，王艺娇，谷峙樾，刘占军

2020, 51(07): 874-881. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.013

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采用复合模板法制备了由壳聚糖- 聚甲基丙烯酸共聚物、碳酸钙组成的pH响应型核壳结构复合碳酸钙空腔纳米载体，并以盐酸多柔比星为模型药，评价了该载体的体外释放和抗肿瘤活性。结果显示，该空白纳米载体呈类球形，平均粒径为(345.8±10.4)nm，多分散系数为0.214±0.035，ζ 电位为(-48.5±2.1)mV。调节至pH 8.0 可使该空白纳米载体吸附药物，最终得到载药量和包封率为(17.4±0.3)％和(78.5±3.2)％的载药纳米载体。体外释放试验中载药纳米载体表现出优越的 pH 响应性，即在pH 7.4 介质中24 h 累积释放率低于10％，在pH 6.8 和pH 5.5 介质中则可达到40％和70％。HepG2 细胞毒性试验表明，共聚物、空白纳米载体均无明显细胞毒性，而载药纳米载体对HepG2 细胞有显著的浓度依赖性抑制作用。结果表明这种壳核结构纳米载体有作为治疗肝癌的pH 敏感载体的应用前景。

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双氢青蒿素脂质体的制备及抑制耐药结核分枝杆菌机制的考察

古秀娟，曾娅莉，邓建军，乔刚

2020, 51(07): 882-888. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.014

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采用乙醇注入法制备载双氢青蒿素(DHA) 的脂质体，并进行表征。结果显示，制备的载药脂质体呈类球形，平均粒径为(429.0±12.1)nm，包封率为(80.0±3.6)％，载药量为(8.6±0.3)％。然后，采用碘化丙啶(PI)/SYTO9( 绿色荧光核酸染料) 双染色法- 流式细胞技术检测制品对耐药结核分枝杆菌(DR-MTB) 的抑菌效果，并筛选出最佳抑菌浓度。结果显示，与DHA 原料药相比，载药脂质体在低浓度时对DR-MTB 具有更好的抑菌作用，在4 μg/ml 时抑菌率最高，达到 (40.3±1.1)％。测得DHA 原料药及其脂质体的最小抑菌浓度为32 和0.5 μg/ml。采用荧光染色、抗酸染色、革兰染色和实时荧光定量PCR 技术检测载药脂质体对DR-MTB 形态学和耐利福平(RIF) 基因的影响。与阴性对照组相比，抗酸染色、荧光染色结果显示载药脂质体处理组DR-MTB 数量显著减少，菌体链状结构消失，呈短小杆状，革兰染色结果显示该组 DR-MTB 染色由难变易。实时荧光定量PCR 结果显示载药脂质体没有逆转DR-MTB 的RIF 耐药基因，提示其抑菌机制可能与破坏DR-MTB 细胞壁结构相关。

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α-萜品醇脂肪酸酯及有机胺对氟比洛芬经皮透过的影响

张金伟，初天哲，帅秋艳，岳永利，赵利刚

2020, 51(07): 889-896. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.015

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本研究考察了α- 萜品醇(TER) 及其脂肪酸酯衍生物(TER-C) 和有机胺对压敏胶分散型贴剂中氟比洛芬(1) 经皮透过行为的影响。首先，将TER 与脂肪酸[ 丁酸(C4)、己酸(C6)、庚酸(C7)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、油酸(dC18)] 反应合成了系列TER-C，并制备了1 与不同有机胺[ 乙醇胺(EA)、二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、二乙胺(DA)、三乙胺(TA)、N- 羟乙基哌啶(HEPP)] 的复合物。然后，制备了含有不同促透剂、1- 有机胺复合物的压敏胶分散型贴剂，考察TER-C、1- 有机胺复合物及常用促透剂[N- 甲基吡咯烷酮(NMP)、月桂氮酮、薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、 dC18] 对1 经皮透过的影响。结果表明，TER-C12、IPM、NMP 及1-TA 复合物均能显著增加1 的经皮透过量(P<0.05)。促透剂联合应用时，3％ IPM 与5％ TER-C12 能产生协同作用，促渗效果显著(P<0.05)，24 h 的累积透过量是空白组( 不含促透剂) 的3.46 倍；但1-TA 复合物与促透剂联合应用均未表现出协同作用。

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长链非编码RNA 在药物性肝损伤大鼠肝脏中表达谱的变化

夏天飞，汤纳平，邱云良，李华，马璟

2020, 51(07): 897-901. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.016

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本试验研究了长链非编码RNA(lncRNA) 在药物性肝损伤SD 大鼠肝脏中表达谱的变化，采用lncRNA 芯片对肝脏 lncRNA 表达谱进行分析，对原始数据进行归一化处理后，筛选出差异表达的lncRNA 并通过基因功能GO 富集、KEGG 信号通路等生物信息学间接分析主要差异lncRNA 的潜在功能。结果表明，与正常SD 大鼠肝脏相比，lncRNA 表达谱发生了显著变化，2 倍以上变化的lncRNAs 共有902 条(P<0.05)，其中上调的有566 条，下调的lncRNA 有336 条，这说明差异性lncRNA 可能参与了药物性肝损伤发生及发展过程。

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利用微透析技术进行二氢卟吩e6 磁性声敏脂质体的肿瘤局部药动学研究

田金洁，张祚德，贺怡，谢波，凌家俊

2020, 51(07): 902-907. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.017

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以载声敏剂二氢卟吩e6(Ce6) 的磁性声敏脂质体(Ce6-MUL) 作为声动力疗法(SDT) 的研究对象，通过裸鼠转移SPCA-1 肺腺癌模型考察其在磁场和超声作用下在肿瘤局部的药动学特征。利用微透析采样技术收集肿瘤局部的透析液，再用HPLC 法测定药物浓度。对比研究了Ce6-MUL 不加磁场组和加磁场组、游离Ce6 生理盐水溶液( 加磁场) 和 Ce6-MUL 加磁场及超声组裸鼠肿瘤局部的药物浓度及主要药动学参数。结果显示，上述4 组的t1/2 分别为(3.26±0.98)、 (4.47±0.78)、(2.47±0.66)、(4.67±0.72)h，AUC0→∞ 分别为(18.17±1.24)、(25.82±3.12)、(7.18±1.83)、(28.22± 4.41)mg·L-1·h，MRT0→∞ 分别为(6.28±0.67)、(6.88±0.59)、(4.79±0.74)、(7.05±1.00)h，提示Ce6-MUL 在外加磁场作用下可靶向于肿瘤组织，结合SDT 能显著提高药物浓度，可能有利于提高Ce6 的抗肿瘤活性。

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鸡矢藤环烯醚萜苷类化合物在尿酸性肾病中的应用

吴剑霞，乐心逸，张蓓，沈龙海，吴彤，周海凤

2020, 51(07): 908-915. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.018

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采用腺嘌呤造模的大鼠慢性尿酸性肾病为模型，探讨鸡矢藤环烯醚萜苷类化合物(IGsP) 在治疗尿酸性肾病中的应用。将SD 大鼠随机分为正常对照组、模型组，IGsP 低、中、高剂量(50、100、200 mg/kg) 组和阳性药别嘌醇(20 mg/ kg) 组、苯溴马隆(20 mg/kg) 组。各模型和给药组大鼠按0.4％腺嘌呤饲料给药的方法造模，造模2 周后开始给药，为期 2 周，治疗期间检测大鼠血清内尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre) 含量，试验结束后大鼠处死取肾脏称重，计算脏器指数后切片染色，观察肾脏组织的病理学变化。结果显示与模型组相比，不同剂量的IGsP 均可降低慢性尿酸性肾病大鼠体内的尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre) 水平，并呈现一定的时间和剂量依赖性，且高剂量组的降尿酸效果与阳性对照药相似；通过观察大鼠的脏器指数和肾脏切片发现，不同剂量的IGsP 均可降低尿酸性肾病大鼠肾脏指数，对大鼠肾脏病理损伤也有部分改善作用。结果显示IGsP 对腺嘌呤诱导的大鼠尿酸性肾病具有一定的治疗效果。

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齿痛消炎灵颗粒中22 种成分的HPLC-MS/MS 法测定

张子建，樊雪艳，马红云，王春英

2020, 51(07): 916-925. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.019

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建立了同时测定齿痛消炎灵颗粒中22 种化学成分的HPLC-MS/MS 方法，并用于不同厂家样品的质量分析。色谱柱采用COSMOSIL Packed Column 5C18-PAQ 柱，以乙腈-0.1％甲酸为流动相，流速0.8 ml/min。质谱采用电喷雾离子源，多反应监测模式进行定量(0 ～ 20 min，负离子模式；20 ～ 32 min，正离子模式)。结果表明，22 种成分在测定浓度范围内的线性关系良好，方法回收率(n=3) 为93.6％～ 107.3％，RSD 为0.3％～ 4.8％。

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盐酸沙丙蝶呤片有关物质的HPLC 法测定

员荣，冯中，刘凯，聂德平，张贵民

2020, 51(07): 926-929. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.020

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建立了高效液相色谱法测定盐酸沙丙蝶呤片中的有关物质。采用键合磺酸基阳离子惰性硅胶为填充剂的色谱柱，流动相为50 mmol/L 磷酸二氢钾溶液- 乙腈(80 ∶ 20)，检测波长220 nm。结果显示，主峰与其他杂质峰均分离完全，盐酸沙丙蝶呤(1)、L- 生物蝶呤(2)、7,8- 二氢生物蝶呤(3)、蝶呤(4)、(6S)- 四氢生物蝶呤(5) 和5,6,7,8- 四氢蝶呤(6) 均在相应浓度范围内线性关系良好，5 个杂质的平均回收率分别为102.55％、100.03％、99.74％、98.30％和99.88％。

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依达拉奉注射液含量测定方法的改进

韩遵圣，吴松，李天磊，戚燕，张驰

2020, 51(07): 930-932. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.021

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比较ChP 2015 和JP 17 中依达拉奉(1) 注射液含量测定方法，并分别采用两种药典方法对日本原研及国内不同厂家生产的依达拉奉注射液进行含量测定，通过对含量测定方法及结果比较研究，对依达拉奉注射液含量测定方法进行探讨。日本药典较中国药典测得数据精密度更高，但测定的结果偏低。探究日本药典方法含量偏低原因，主要是对照品溶液稀释过程中忽略了甲醇和水表面张力的不同，移取对照品溶液时，易产生系统误差，造成移取对照品溶液体积偏大，导致含量结果偏低。针对此系统误差，改进对照品配制方法，对照品溶液不再进行稀释操作，采用一步到位的方法直接配制完成对照品溶液，可以避免移液导致的系统误差。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国药械组合产品的开发、应用与监管现状

魏宝康，王健

2020, 51(07): 933-937. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.022

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生物技术、医疗技术、制剂技术及信息技术的日益发展、交叉与融合，使药品与医疗器械或给药装置越来越多地被集成在一起，产生了一类兼具药品和医疗器械功能的药械组合产品。本文对中国药械组合产品的开发、应用、监管现状及存在的问题进行调研和分析，为该类医药产品的开发以及科学监管政策或法规的制订提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

制药企业空调净化系统常见问题分析及建议

蔡远广，江映珠，谢正福，邝振达

2020, 51(07): 938-942. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.023

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通过对2017—2019 年广东省药品生产企业GMP 认证检查缺陷中洁净空调净化系统的缺陷项目进行统计及分析，研究药品生产企业在实施2010 版GMP 过程中洁净空调净化系统出现的常见问题，并针对问题提出相应的建议，为药品生产企业在实施GMP 过程中提供参考，避免重复出现类似问题，以更好地为生产出符合预定用途和注册要求的药品提供洁净环境保障。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于SAS 的四参数回归计算法相对效价置信区间的计算

黄卓，邓罗佳，张岳

2020, 51(07): 943-946. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.024

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建立了在四参数回归计算法中，计算自由模型和平行曲线模型各参数点估计值的SAS 程序，以及标准品S 和供试品T 的相对效价及其置信区间估计的SAS 程序。结果显示，SAS 中的PROC NLIN 能够很好地给出四参数logistic 方程自由模型和平行曲线模型中各参数的点估计值，此外PROC IML 可以利用各参数的点估计值，以及输出数据集中各参数的标准误和协方差信息，计算标准品和供试品的相对效价和相对效价的95％置信区间。与Softmax 软件计算结果的相比较， SAS 能够给出几乎一致甚至更为精确的结果，从而证明了SAS 程序的可行性和适用性。SAS 能很好地被用于四参数回归计算法过程中。

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