中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

面手性二茂钌配体参与的钯催化不对称烯丙基取代反应构建生物活性手性化合物

窦晓勇，刘德龙，张万斌

2020, 51(05): 551-563. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.001

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面手性二茂铁配体的合成及应用得到了迅速的发展，有些已应用于工业化生产。然而，其同族的面手性二茂钌配体还没有引起化学工作者的足够重视。由于铁与钌的原子半径不同造成2 种茂金属的2 个环戊二烯负离子之间的距离不同，导致2 类配体具有不一样的电子和立体效应，进而表现出了不一样的不对称催化效果。本文综述了3 类由二茂钌单酸或双酸衍生的面手性配体：首先，介绍了由二茂钌单酸衍生的非C2- 对称1,2- 二取代的二茂钌膦- 唑啉配体及其应用；然后，归纳了以二茂钌双酸衍生的C2- 对称双膦- 唑啉配体，并发现该类配体具有非常高的空气稳定性和催化活性；最后，在合成双膦- 唑啉的基础上，进一步衍生得到了基于二茂钌的只有面手性的双膦配体。这些配体被应用于钯催化的不对称烯丙基取代反应之中，构建了一系列结构新颖的具有生物活性的手性化合物。研究表明，二茂钌类手性配体在保持优异立体选择性的同时，还显示出更好的反应活性和稳定性。结合单晶X-ray 试验以及不对称催化效果，本文发现了面手性配体的金属络合分子中扭角与其在催化反应中不对称诱导作用之间的对应关系，为进一步制备更高催化活性及选择性的新型配体提供了依据。

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专论与综述 Perspectives & Review

皮肤局部用聚合物成膜递药系统的研究进展Ⅰ. 成膜机制、组成、评价方法、体外释放和透皮渗透试验

柏佳倩，马晋隆，王健，倪睿，黄乐乐

2020, 51(05): 564-571. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.002

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皮肤疾病一直困扰着人们的生活，但传统的皮肤局部给药剂型存在保留时间短、给药频率高、患者顺应性差等局限性。聚合物成膜系统(film-forming system，FFS) 是近年来开发的一种新型皮肤局部外用药物传递系统，以溶液或半固体形式直接施用于皮肤上，随溶剂挥发后可在原位形成透明的聚合物薄膜。该薄膜作为药物储库，其中的药物可持续地渗透进皮肤，发挥长效作用。聚合物FFS 可减少给药频次，提高患者顺应性，在皮肤局部给药领域具有良好的发展前景。本文主要介绍了聚合物FFS 的成膜机制和组成，总结了考察所形成的薄膜特性及体外释药和渗透行为的体外评价方法。

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专论与综述 Perspectives & Review

银杏叶中聚戊烯醇提取和分离纯化工艺概述

金婕妤，王丹丹，高崎

2020, 51(05): 572-578. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.003

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银杏叶中含有的聚戊烯醇有抗病毒、抗菌、抗肿瘤等多种药理学活性，目前国内外的相关研究已取得一定进展。本文简要介绍并对比了银杏叶中聚戊烯醇的提取和分离纯化工艺，概述了检测方法及利用银杏叶废渣提取聚戊烯醇的资源再利用方案，以期为充分利用我国银杏资源提供理论依据。

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研究论文 Paper

沙库巴曲钙盐的合成工艺优化

郑艺，孙秀玲，巩孝顺，白文钦，张贵民

2020, 51(05): 579-582. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.004

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本研究对沙库巴曲钙盐(1) 的合成工艺进行了改进。固体氧化剂二氧化硅负载氯铬酸吡啶(PCC/SiO2) 将(2R)-1- [(1,1'- 联苯)-4- 基]-3- 羟基丙烷-2- 基- 氨基甲酸叔丁酯(2) 氧化为(2R)-1-[(1,1'- 联苯)-4- 基]-3- 氧代丙烷-2- 基- 氨基甲酸叔丁酯(3)，反应液过滤除去PCC/SiO2 后可直接与乙氧甲酰基亚乙基三苯膦经Wittig 反应得(R,E)-5-[(1,1'- 联苯)-4- 基]-4-[( 叔丁氧羰基) 氨基]-2- 甲基-2- 戊烯酸乙酯(4)。4 经氢氧化锂水解后以活性白土吸附三苯氧膦，使(R,E)-5-[(1,1'- 联苯)-4- 基]-4-[( 叔丁氧羰基) 氨基]-2- 甲基-2- 戊烯酸(5) 中三苯氧膦含量低于0.01％。5 经手性加氢还原、乙酰化、酰胺化及成盐得1。优化后的工艺操作简单，仅5 需重结晶精制，产品纯度99.91％，总收率60％ ( 以2 计)，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

雷米普利的合成工艺优化

王海波，刘戈，提文利，褚延军，张贵民

2020, 51(05): 583-585. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.005

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本研究改进了雷米普利(1) 的合成工艺。(2S,3aS,6aS)- 八氢环戊并[b] 吡咯-2- 羧酸苄酯盐酸盐(2) 和N-[1-(S)- 乙氧羰基-3- 苯丙基]-L- 丙氨酸(3) 经1-(3- 二甲胺基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1- 羟基苯并三唑(HOBt) 作用脱水缩合得到(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1- 乙氧羰基-3- 苯丙基] 氨基] 丙酰基]- 八氢环戊并[b] 吡咯-2- 羧酸苄酯(4)，4 经10％钯炭催化氢化得到1，总收率81％，纯度99.81％。在脱水缩合反应中，用水溶性的EDC·HCl 代替文献中的N,N'- 二环己基碳二亚胺(DCC)，解决了DCC 的水解产物N,N'- 二环己基脲(DCU) 难以去除的难题，并且反应时间由6 h 缩短为2 h，中间体4 的纯度由90％提高至96％以上；此外，由于中间体4 纯度的提高，氢化脱苄中钯炭使用量减少至文献的25％。优化后的合成工艺操作简单、成本低，更适合工业化生产。

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研究论文 Paper

抗丙肝新药盐酸氘代达卡他韦的合成

丰巍伟，刘飞，徐云根，张寅生

2020, 51(05): 586-590. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.006

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盐酸氘代达卡他韦(1b) 是我们自主研发的HCV NS5A 抑制剂，拥有较高的成药性。本研究以4,4'- 二(2- 溴乙酰基)-1,1'- 联苯(2) 和N- 叔丁氧羰基-L- 脯氨酸(3) 为起始原料，经酯化反应得到4,4'- 二[N- 叔丁氧羰基-(2S)- 吡咯烷- 2- 羰基氧甲基甲酰基]-1,1'- 联苯(4)，4 再氨解环合得到4,4'- 二[2-[N- 叔丁氧羰基-(2S)- 吡咯烷-2- 基]-1H- 咪唑-5- 基]-1,1'- 联苯(5)，盐酸脱Boc 保护基得到4,4'- 二[2-[(2S)- 吡咯烷-2- 基]-1H- 咪唑-5- 基]-1,1'- 联苯四盐酸盐(6)，6 与N-( 三氘代甲氧羰基) -L- 缬氨酸(8) 经缩合反应和氯化氢成盐得到1b，纯度99.66％，总收率45％ ( 以2 计)。该工艺条件温和、操作简便，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

硫酸羟氯喹的工艺优化

裘雯梅，徐小丽，陈春燕，马立荣，赵建宏

2020, 51(05): 591-593. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.007

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本研究改进了硫酸羟氯喹(1) 的合成工艺。以碳酸钾为缚酸剂，4,7- 二氯喹啉(3) 和5-[N- 乙基-N-(2- 羟乙基)- 氨基]-2- 戊胺(4) 在正丁醇中回流反应得到羟氯喹(2)，在2 的正丁醇溶液中直接滴加硫酸成盐得到1，乙醇重结晶后纯度99.06％。改进后的工艺步骤少，操作简便。正丁醇作为溶剂有效地避免3 因升华而损失，同时碳酸钾作缚酸剂减少了杂质4-[2-(5- 羟基乙胺基) 戊基] 氨基-7- 氯喹啉(5) 和N-[2-[(7- 氯喹啉-4- 基) 氧基] 乙基]-N- 乙基戊烷-1,4- 二胺(6) 的产生，使得总收率从39％提高至69％ ( 以3 计)。

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研究论文 Paper

厄他培南钠2 个有关物质的分离及结构确证

盛力，范利华，刘建，高浩凌

2020, 51(05): 594-598. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.008

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采用制备型液相色谱法从厄他培南钠样品中分离纯化出2 个有关物质，通过高分辨质谱和核磁共振( 包括1H NMR、COSY、13C NMR、DEPT135°、HSQC 和HMBC) 对其结构进行表征，确定2 个有关物质分别为其水解降解物和嗪酮。本研究为厄他培南钠的质量研究提供了有关物质对照品，对其质量控制和工艺研究具有促进作用。

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研究论文 Paper

释放介质组成对艾司奥美拉唑镁肠溶微丸释药行为影响的考察

常功红，奚泉，姚成丽，陆伟根，张栋梁

2020, 51(05): 599-604. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.009

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本研究选择两阶段的释药方法，其中酸阶段pH 1.0、缓冲阶段pH 6.8，分别模拟胃和小肠的酸碱环境，考察了释放介质的离子强度和离子种类对自制艾司奥美拉唑镁肠溶微丸释药行为的影响。结果表明，释放介质的离子强度和阴离子种类对肠溶微丸的释药行为具有显著影响。在0.091 ～ 0.262 mol/L 的离子强度范围内，肠溶性聚合物Eudragit L30D- 55 和主药艾司奥美拉唑镁的溶解性质均对释放介质的离子强度较敏感，是造成肠溶微丸的释药行为受释放介质离子强度显著影响的原因。而阴离子种类( 盐酸盐和磷酸盐) 对Eudragit L30D-55 的溶解行为有显著影响，对主药几乎无影响，因此肠溶微丸的释药行为受到显著影响而未包肠溶衣的载药微丸的释药行为几乎不受影响。试验中未见阳离子( 钾离子和钠离子) 对肠溶微丸的释药行为产生显著性影响。因此，在肠溶制剂体外评价时应将离子强度、离子种类等因素的影响考虑在内。

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载塞克硝唑泊洛沙姆复合聚L- 乳酸电纺纤维的表征和释放行为考察

黄佳娜，崔银，张天，王浩，程博闻

2020, 51(05): 605-612. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.010

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用二氯甲烷溶解塞克硝唑、泊洛沙姆188 和聚L- 乳酸，形成均相溶液后静电纺丝，制备并表征了载药量和泊洛沙姆188 复合量不同的系列载药纤维，同时考察泊洛沙姆188 和药物本身用量对释放的影响。所得各载药纤维在扫描电镜下均呈表面光滑的状态，无分相或晶体析出，无珠子结构；但X 射线衍射分析结果提示塞克硝唑用量较多时会在纤维表面析出。差示热分析和傅里叶变换红外光谱结果提示，塞克硝唑、泊洛沙姆188 和聚L- 乳酸在纤维内部复合良好。体外释放结果表明，纤维中药物的释放与泊洛沙姆188 的复合量及载药量密切相关，增大泊洛沙姆188 和塞克硝唑的用量均有助于纤维快速释药。各纤维中塞克硝唑的释放符合Freundlich 方程和Peppas 方程，提示药物的释放行为遵循解吸附和扩散机制。

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研究论文 Paper

载姜黄素的胆固醇-透明质酸聚合物胶束的制备及评价

刘雅茹，吴孟霏，孙玉琦

2020, 51(05): 613-619. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.011

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通过化学交联法将胆固醇(Chol) 与透明质酸(HA) 连接，合成两亲性胆固醇- 透明质酸聚合物(CH-HA)，用薄膜分散- 超声法制得载抗肿瘤药姜黄素的聚合物胶束。动态光散射(DLS) 和透射电镜(TEM) 的表征结果显示，载药胶束的粒径为(148.9±3.1)nm，ζ 电位为(-29.7±2.4)mV，外观呈球形且粒度分布较均匀。本品包封率为(79.58±0.36)％，载药量为(7.57±0.36)％，在pH 7.4 磷酸盐缓冲液中10 和48 h 时累积释放率约为45％和55％，提示其具有一定的缓释性能。初步稳定性考察结果显示，本品在4 ℃放置30 d，粒径略增大但包封率明显下降。体外细胞毒性试验表明，空白胶束对肿瘤细胞A549 及正常细胞L929 均无明显细胞毒性，展现出良好的生物相容性；而载药胶束对A549 细胞具有浓度依赖性的抑制作用，但对L929 细胞的毒性较小。细胞摄取试验显示，A549 细胞对载药胶束的摄取率明显高于L929 细胞，并且肿瘤细胞的相对摄取率随时间延长而显著降低。

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研究论文 Paper

人血浆中布比卡因与罗哌卡因的HPLC 法测定

石浩强，王曦晗，翟晓慧，DEVENDRA Ghimire，陈冰，薛庆生

2020, 51(05): 620-625. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.012

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本试验以利多卡因为内标，采用反相高效液相色谱法同时检测人血浆中的布比卡因和罗哌卡因浓度。血浆样本经乙腈沉淀蛋白后进样分析。色谱柱为Zorbarx Eclipse XDB-C18 柱，流动相为甲醇︰ 10 mmol/L 磷酸盐缓冲液(43 ︰ 57)，检测波长210 nm。结果显示，血浆中布比卡因和罗哌卡因分别在0.35 ～ 5.50 μg/ml 和0.21 ～ 3.34 μg/ml 内线性关系良好，定量限分别为0.35 μg/ml 和0.21 μg/ml。本法的日间和日内精密度和准确度、长期稳定性及提取回收率均符合生物样本检测要求。本试验建立的方法灵敏、快速、准确，专属性强、重复性好，适用于血浆中布比卡因和罗哌卡因的血药浓度检测和药动学研究。

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研究论文 Paper

不同厂家/批次黄藤素片及分散片的溶出曲线测定

祝宇龙，余飞，卫星红，彭灿，阚家义

2020, 51(05): 626-631. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.013

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本研究考察了不同厂家黄藤素片和分散片在4 种溶出介质中的体外溶出行为。采用高效液相色谱法测定溶出液的含量，色谱柱为Unitary C18 柱，流动相为乙腈- 水( 含0.4％磷酸和0.01％三乙胺)，流速1.0 ml/min，检测波长345 nm，柱温40 ℃，进样量10 μl。采用相似因子(f2) 评价该制剂各厂家/ 批次溶出曲线的相似性，结果表明不同厂家产品的溶出曲线存在明显差异，提示其质量应该进一步研究。

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研究论文 Paper

医药包装弹性体密封件提取液中亚硝胺的测定

张芳芳，王蓉佳，蔡荣，赵画，顾维钧

2020, 51(05): 632-636. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.014

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分别建立了气相色谱热能联用法(GC/TEA) 和气相色谱串联质谱法(GC/MS/MS) 同时测定医药包装弹性体密封件中11 种亚硝胺类物质在不同介质中的提取量。采用DB-FFAP 柱(320 μm×30 m，1.0 μm)，以N- 亚硝基- 双异丙基胺 (NDiPA) 为内标。结果显示2 种方法均能使11 种亚硝胺达到完全分离，GC/TEA、GC/MS/MS 法分别在10 ～ 100 ng/ml、 20 ～ 200 ng/ml 内线性关系良好，在pH 2.5 缓冲液、pH 8.0 缓冲液和甲醇溶液中的回收率均在80％～ 120％，但采用 GC/TEA、GC/MS/MS 法定量分析时，不同种类的亚硝胺灵敏度有差异。本试验为弹性体密封件中亚硝胺的质量控制提供了参考。

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研究论文 Paper

四草克银凝胶的微生物限度检查方法

田勋，连天雁，凌旺，胡海峰

2020, 51(05): 637-640. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.015

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建立了四草克银凝胶的微生物限度检查法，并按照《中华人民共和国药典》2015 年版(ChP 2015) 四部通则微生物限度检查法对其进行验证，采用灭菌的Tween-80 和大豆卵磷脂作为中和剂制备供试液，以回收率进行评价。结果显示适用性试验中需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数的回收率均在50％～ 200％，控制菌生长良好，符合ChP 2015 的规定，因此可用中和剂法对四草克银凝胶进行微生物限度检查。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

新修订《药品生产监督管理办法》解读：明晰各方主体责任，创新监督检查机制

谢金平，邵蓉

2020, 51(05): 641-645. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.016

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作为药品监管领域的核心配套规章，新修订《药品生产监督管理办法》通过明晰各方主体责任，创新监督检查机制，开启了药品生产领域全新的监管模式。本文首先介绍了《药品生产监督管理办法》修订的总体情况和核心指导原则，随后以章节为顺序、以修订亮点为核心，对“统一生产许可管理、强化生产过程管控、构建药品安全责任体系、完善监督检查机制、细化处罚及问责”等重点内容进行详细解读，为促进规章的落地实施提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

浅析口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查存在的共性问题

赵颖，曾昕，陈莉莉，刘映倩，宋丹

2020, 51(05): 646-650. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.017

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本文根据国家药品监督管理局有关文件和现阶段已经进行的口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查工作情况，结合笔者的理解，对口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查过程中存在的共性问题进行梳理、分析和探讨，并针对发现的共性问题给出了建议，旨在为后续的被检企业现场检查工作提供更多的思路和参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

2018 — 2019 上半年陕西省药品生产企业 GMP 2010 版药品认证检查情况分析

陈玉龙，李婵，周军红

2020, 51(05): 651-657. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.05.018

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2019 年是GMP(2010 版) 认证的高峰年，2018 年1 月1 日至2019 年6 月30 日陕西省药品技术审核查验中心共完成94 家次陕西省药品生产企业GMP 认证工作。我中心对94 家次药品生产企业GMP 认证现场检查报告的缺陷项目进行了汇总分析，归纳出主要问题并提出建议，以期对我省药品生产企业的监督管理有所帮助。

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