中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

C2- 对称面手性RuPHOX-Ru 催化的不对称氢化反应及其在手性药物合成中的应用

窦骁勇，刘德龙，张万斌

2020, 51(02): 145-159. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.001

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相比于中心手性和轴手性的配体，具有面手性( 主要是基于二茂铁) 的配体受到的关注较少，基于二茂钌骨架的面手性配体更是鲜有报道。二茂铁与二茂钌的2 个环戊二烯负离子环之间的距离分别是0.332 nm 和0.368 nm，即二茂钌的2 个环戊二烯负离子环之间的距离要比相应的二茂铁的长约10％，这使得以二茂钌为骨架的面手性配体在电子效应与立体效应方面与以二茂铁为骨架的有所差异。本课题组开发的基于二茂钌的C2- 对称双膦- 唑啉配体RuPHOX 在许多反应，特别是钌催化的不对称氢化反应中，显示出了优异的化学稳定性和催化性能。其与金属络合后具有双金属反应中心，在提高反应活性的同时，形成更大的空间位阻，合成的RuPHOX 的钌络合物RuPHOX-Ru 可直接用于含C=O 或C=C 键底物的不对称氢化反应中。本文简要综述了RuPHOX-Ru 催化的含C=O、C=C 以及同时含C=O 和C=C 双键等底物的不对称氢化反应，以及其在手性药物合成中的应用。

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专论与综述 Perspectives & Review

双螺杆制粒技术及其在药物制剂领域中的应用

刘盼弟，刘怡，王优杰，冯怡，林晓

2020, 51(02): 160-169. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.002

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双螺杆制粒(twin screw granulation，TSG) 是制药行业新兴的一种连续湿法制粒技术，目前在国内制药行业报道较少。本文系统介绍了双螺杆挤出制粒机的结构及工作原理，制剂的处方特点及工艺参数对所得颗粒的形状、粒径、孔隙率等性质的影响，并综述了目前国内外TSG 的发展现状以及面临的机遇和挑战。虽然TSG 技术仍存在一些问题，但是其独特的工艺过程在连续制造生产模式中显示出巨大的优势和潜力。TSG 技术的这些优势将会吸引更多研究者的关注，伴随着过程分析技术的发展，将来可能成为制药行业的一个研究热点。

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专论与综述 Perspectives & Review

药物重定位候选药物筛选路径

熊阿珍，孟光兴

2020, 51(02): 170-175. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.003

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相对传统新药研发模式，药物重定位策略发现药物新用途具有显著的成本效益优势，能加快药物上市步伐，满足恶性肿瘤、罕见病、个性化医疗等特定领域药物临床用药需求，因而被各界关注。本文主要介绍了药物重定位的一般流程与候选药物筛选路径，如从非理性设计方法向基于相似性、基于结构虚拟筛选、推理与机器学习等理性设计方法发现重定位药物的系统性转变。

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专论与综述 Perspectives & Review

制药企业复杂信息系统信息集成服务接口管理设计

赵琦，王丽花，樊丽娟

2020, 51(02): 176-182. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.004

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在制药企业智能制造项目或大型、复杂信息系统项目集中，信息集成服务接口管理，可根据不同业务线逻辑在各个不同的专业化信息系统间设计出各业务线的完整业务流程闭环。企业服务总线能规范、安全、高效地对多接口进行管理。本文对基于企业服务总线的信息集成服务接口管理进行了论述，重点对实践中总结的一些原则、规范、流程做了说明，也介绍了一些经验、教训、亮点、改进方法和创新性实践，对“无缝连接”和接口开关方法做了重点分析。

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研究论文 Paper

3,4- 二氢喹啉-2(1H)- 酮衍生物(±)-SIPI6360 及其光学异构体的合成和药理学评价

齐阳历，陈晓文，许珺玮，倪峰，李建其

2020, 51(02): 183-188. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.005

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7-[3-[4-(6- 氟苯并[d] 异唑-3- 基) 哌啶-1- 基] 丙氧基]-3- 甲基-3,4- 二氢喹啉-2(1H)- 酮[(±)-SIPI6360] 为本课题组发现的多靶点抗精神分裂症候选新药，其化学结构中存在一个手性中心。本试验报道了(±)-SIPI6360 及其2 个光学异构体的制备和体内外药理性能的比较研究。结果显示，(±)-SIPI6360 及其光学异构体的体内外药效、大鼠体内药动学特性及毒性方面无显著性差别。基于原料制备成本，确定(±)-SIPI6360 消旋体作为抗精神分裂症候选新药的更优结构。

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研究论文 Paper

光学活性Ugi 胺的简便合成方法

宋定国，年三飞，陈佳琛，罗文俊，王泽，凌飞，钟为慧

2020, 51(02): 189-192. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.006

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本试验报道了一种可公斤级制备光学活性Ugi 胺的方法。以课题组自制的手性二茂铁PNN 配体(L1 或L2) 与贵金属Ir 组成的复合物为催化剂CAT-1 或CAT-2，叔丁醇锂为碱，异丙醇为溶剂，促进乙酰二茂铁的不对称氢化，分别以高收率、高立体选择性得到(S)- 或(R)-1- 二茂铁基乙醇；再经过简单的酯化、二甲胺取代，即可公斤级制备(S)- 和 (R)-Ugi 胺，ee 值高达99.2％，具有工业化应用前景。

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研究论文 Paper

丁苯那嗪的合成工艺优化

李国靖，张志文，金宇，王颖，刘育

2020, 51(02): 193-195. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.007

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5- 甲基-2- 己酮(2)、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在95％乙醇中反应得3-[( 二甲胺基) 甲基]-5- 甲基-2- 己酮(3)，后处理时使用对甲苯磺酸一水合物与3 的同分异构体1- 二甲胺基-6- 甲基庚烷-3- 酮(6) 成盐，将3 中6 的含量降低至 3.73％。3 和碘甲烷在乙酸乙酯中反应得(2- 乙酰基-4- 甲基戊基) 三甲基碘化铵(4)。4 和6,7- 二甲氧基-3,4- 二氢异喹啉盐酸盐(5) 在碳酸钾作用下反应得丁苯那嗪(1) 粗品，再经乙醇和甲醇重结晶得1 纯品，纯度100％。该3 步反应路线中每步的反应时间均缩短，总收率21％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

瑞戈非尼的合成工艺优化

甘勇军，王以武，张量，徐启贵

2020, 51(02): 196-199. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.008

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本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1) 的合成工艺进行优化。4- 氯吡啶-2- 甲酸甲酯(3) 与甲胺反应得4- 氯-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺(4)。以四丁基溴化铵为催化剂，4 与4- 氨基-3- 氟苯酚(5) 在二烷中反应得4-(4- 氨基-3- 氟苯氧基)-N- 甲基吡啶-2- 甲酰胺(6)。三光气与4- 氯-3- 三氟甲基苯胺(7) 在甲苯和吡啶中反应得4- 氯-3-( 三氟甲基) 苯异氰酸酯(8)。 6 与8 在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2)，2 在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐，再在丙酮/ 水中加入碳酸氢钠转化为1，纯度99.8％。优化后的工艺反应条件温和，操作简单，总收率65％ ( 以3 计)，较适合工业生产。

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研究论文 Paper

克拉维酸钾有关物质F 的合成

宋长江，李文芳，王亮，闫同顺，张贵民

2020, 51(02): 200-203. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.009

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为了保证克拉维酸钾(1) 的质量，本研究合成了欧洲药典收载的有关物质F，即4-[[[4-(2- 羟乙基)-1H- 吡咯-3- 羰基]- 氧] 甲基]-1H- 吡咯-3- 羧酸。4- 氯乙酰乙酸甲酯(2) 与原甲酸三乙酯反应得4- 氯-2-( 二乙氧基甲基)-3- 氧代丁酸甲酯(3)， 3 与甘氨酸反应得烯胺。烯胺在乙酸酐中回流，经环合、脱羧得4-( 氯甲基)-1H- 吡咯-3- 羧酸甲酯(5)。5 和1 的降解产物4-(2- 羟乙基)-1H- 吡咯-3- 羧酸(8) 反应得[4-( 甲氧基羰基)-1H- 吡咯-3- 基] 甲基4-(2- 羟乙基)-1H- 吡咯-3- 羧酸甲酯(6)，6 经水解得有关物质F。产物结构经MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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研究论文 Paper

高产量非达霉素工程菌的构建及其发酵优化

许睿，高萍，闵涛玲，陈昌发，胡海峰

2020, 51(02): 204-210. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.010

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本试验将橙色指包囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)NRRL 18085 中的非达霉素生物合成基因簇与本实验室保存的德干高原游动放线菌(Actinoplanes deccanensis) SIPI-XR01 的测序结果进行对比，找到SIPI-XR01 中含有与已报道的合成基因簇中编码LuxR 家族调节因子的转录激活因子tiaR1 基因类似的基因片段，并将其命名为xrr1，根据该基因设计引物，并通过PCR 扩增和质粒构建的方法将其整合到菌株基因组上，成功构建了过量表达xrr1 工程菌，命名为SIPIXR02 。结果表明SIPI-XR02 相比SIPI-XR01 产量有明显提高，经过培养基碳氮源优化后摇瓶产量最高可达4 592 μg/ml，并随后在10 L 发酵罐上进行验证，发酵后产量达到3 930 μg/ml，具有工业应用价值。

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研究论文 Paper

雷珠单抗的大肠埃希菌胞外分泌表达、纯化及结构表征

罗曼玉，高阳，朱建伟，路慧丽

2020, 51(02): 211-219. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.011

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抗血管内皮细胞生长因子(VEGF) 抗体可抑制新生血管的形成和生长，在年龄相关性黄斑变性眼科疾病的临床治疗中具有重要应用价值，特别是已上市的商品名为雷珠单抗的VEGF 抗体Fab 片段，在市场上取得巨大成功。本研究探索了雷珠单抗在大肠埃希菌中的胞外分泌表达技术，所表达的产品利用SDS-PAGE、Western Blot、肽谱图全序列分析和纳米差示扫描量热法(Nano DSC) 等手段进行了初步的结构表征。结果显示，本研究成功实现了雷珠单抗的大肠埃希菌胞外分泌表达，经过进一步的Capto L 亲和色谱获得了有正确氨基酸序列的Fab 产品，经质谱分析具有正确的二硫键配对，且具有与标准品相似的热稳定性，为其进一步的工业生产奠定了基础。

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研究论文 Paper

氟非尼酮凝胶的研制及其体外透皮转运

王胜峰，罗丽娜，黄雯，欧阳林旗

2020, 51(02): 220-225. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.012

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采用HPLC 法测定了25 ℃、100 r/min 条件下平衡48 h 时氟非尼酮在水性溶剂和非水溶剂中的溶解度。结果表明，氟非尼酮在水及其他水性溶剂中微溶，溶解度约为2.5 mg/ml，溶剂的pH 值对溶解度影响小；氟非尼酮易溶于乙醇，可溶于聚乙二醇400、1,2- 丙二醇和异丙醇，微溶于甘油。摇瓶法测得氟非尼酮的油水分配系数(logP) 值为1.182，略有亲脂性。以乳猪皮肤为模型，采用改良的Franz 扩散池法评价不同载药量(0.5％和1％ ) 凝胶及溶液的经皮渗透特性。结果表明，2 种载药量的氟非尼酮凝胶的经皮渗透行为均符合零级模型，1％凝胶的24 h 单位面积累积渗透量(Q24 h) 和单位面积皮肤滞留量(Qskin) 均比0.5％凝胶增加约1 倍；同时，0.5％溶液的Q24 h 和Qskin 结果介于2 种载药量凝胶之间。

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研究论文 Paper

以酸型槐糖脂为表面活性剂的新型依托泊苷纳米乳注射剂的制备及其稳定性考察

马晓静，孟莉，余子安，于泽权，何天义

2020, 51(02): 226-232. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.013

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本试验使用生物表面活性剂酸型槐糖脂(ASL) 替代Tween-80 为表面活性剂制备了一种新型依托泊苷纳米乳注射剂(ENE)，并通过比较含ASL 或Tween-80 纳米乳的理化性质及稳定性，考察用ASL 替代Tween-80 的可行性。采用高压均质法制备纳米乳注射剂，所得ASL-ENE 和Tween-ENE 的粒径为(206.7±0.1) 和(204.6±0.2)nm，ζ 电位为(-38.4±0.2) 和(-45.1±0.1)mV，包封率为(96.40±0.45)％和(97.07±0.09)％。并且，考察了初乳pH 值和灭菌方式对纳米乳质量的影响。结果表明，高压均质前将初乳调至pH 5.55，所得ASL-ENE 在80 ℃下的药物半衰期为32.84 h，121 ℃高压蒸汽灭菌 20 min 前后的粒径及ζ 电位均无明显变化。4 ℃保存3 个月的稳定性试验和溶血试验结果显示，ASL-ENE 的物理稳定性优于Tween-ENE，且未发生溶血现象。上述结果说明用生物表面活性剂ASL 替代常用化学表面活性剂Tween-80 制备依托泊苷纳米乳是可行的。

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研究论文 Paper

粉雾剂胶囊的穿刺特性与体外分散表现评价

章露露，聂丽蓉，陈岚，王江钰，陈东浩

2020, 51(02): 233-238. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.014

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本试验探究了粉雾剂(dry powder inhaler，DPI) 装置中明胶和羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose， HPMC) 2 种材质胶囊在不同轴直径刺针及穿刺速度条件下的力学性能表现，及对药物体外分散沉积效果的影响。穿刺性能测试使用的是装有单根DPI 刺针的质构仪，研究了不同轴直径(0.58、1.17 和1.46 mm) 刺针和穿刺速度(0.05 和5 mm/s) 对2 种胶囊刺破力和穿刺效果的影响。此外，还在60 L/min 的流速下，使用快速筛选撞击器进行了体外分散试验，研究胶囊材质和刺针尺寸对DPI 体外分散行为的影响。结果显示，HPMC 胶囊与明胶胶囊相比，所需的刺破力更小，不易产生胶囊壳碎片；穿刺速度对胶囊上穿刺形成的孔洞面积影响较小。分散试验结果表明，与明胶胶囊相比，马来酸氯苯那敏在HPMC 胶囊内残余量更少，微细粒子剂量(fine particle dose，FPD) 相对较大。本研究的3 种刺针中，0.58 mm 直径的刺针穿刺胶囊产生的孔洞最小，药物在预分离器中沉积量最少，所得的FPD 值最大，说明适当减小刺孔的尺寸有可能更有利于药物分散，但明胶胶囊有可能产生胶囊壳碎片。以上研究结果将为胶囊型DPI 产品开发中胶囊材质的选择和刺针尺寸的确定提供技术参考。

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研究论文 Paper

曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)临床前药物代谢动力学研究及人体药物代谢动力学预测

钟华，谢东，朱建伟

2020, 51(02): 239-248. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.015

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本试验通过临床前药物代谢动力学(PK) 和毒理学研究结果，对曲妥珠单抗- 药物共轭物(T-DM1) 的人体PK 特性进行了预测，并探讨了目前广泛采用的预测方法的不足和可能的解决途径。本试验首先进行了动物试验，包括大鼠急性毒性试验和食蟹猴PK 试验，通过试验获得了T-DM1 的总抗体、偶联抗体和游离小分子药物emtansine(DM1) 的PK 参数，随后基于这些参数，使用异速增长模型和种属- 时间不变法，对总抗体和偶联抗体的人体PK 特性进行了预测。此外，通过参考近年的一些相关研究，探讨了如何基于动物生理药动学(PBPK) 模型，更科学地预测抗体偶联药物中小分子药物的人体PK 和分布特性。

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研究论文 Paper

骨化醇类化合物的质谱裂解规律

蔡鹏俊，陆静，李悦，陈泽，倪睿

2020, 51(02): 249-258. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.016

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以10 个骨化醇类化合物为研究对象，采用电喷雾串联质谱及高分辨质谱元素组成进行分析，探讨该类化合物的质谱裂解规律。C-17 位侧链基团的裂解差异、各环上断裂的位点以及结构中双键位置对质谱裂解的影响反映了该类化合物的结构特征。该研究可用于骨化醇类化合物的结构鉴定，为该类药物未知杂质的快速定性提供参考。

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研究论文 Paper

棘白菌素B 母核关键杂质的制备与鉴定

李敏，张炜，任风芝，冷凤，谢新宇，郭栋

2020, 51(02): 259-263. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.017

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采用制备液相色谱技术对棘白菌素B 母核粗品中的关键杂质进行分离纯化，并通过质谱和核磁共振波谱分析鉴定杂质结构。制备的2 个棘白菌素B 母核杂质( 化合物M 和N) 与棘白菌素B 母核具有相同的主体结构，分别为母核F 位和E 位氨基酸残基的去甲基产物，为阿尼芬净的杂质研究和质量控制提供了技术支持。

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研究论文 Paper

大孔弱酸树脂纯化庆大霉素单组分 C1a

李亚军，林惠敏，陈代杰，孟宪纬，李继安

2020, 51(02): 264-269. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.018

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为从庆大霉素发酵产物中分离得到高纯度的C1a 单组分(1)，本试验采用单因素法考察了不同类型大孔弱酸树脂 (D 152、D 155、D 157、HD-2、XR 140B 和XR 157 型) 对1 的吸附和解吸附能力，以及粗提液的pH 值、流速和解吸液氨水浓度对纯化产物中1 的纯度及杂质西索米星含量的影响。静态吸附法筛选结果显示，D157 大孔弱酸树脂的分离效果和效率较好。动态吸附法的优选条件如下：将粗提液调节至pH 8.0 ～ 9.0，流速0.8 BV/h，洗脱液为0.15 mol/L 氨水溶液，解吸流速为0.2 BV/h，树脂柱高径比4 ∶ 1。按照上述优化结果，最终可获得 HPLC 纯度93％以上、主要杂质西索米星降低至2.0％以下的高纯度1，可作为中间体用于合成依替米星。

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研究论文 Paper

乙酸钙的纯化工艺

钱如贵，袁玲玲，丁丽娜，李凤，陈龙芳

2020, 51(02): 270-275. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.019

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碳酸钙和冰乙酸在水中反应得到乙酸钙溶液，室温下加入约2.5 倍体积的95％乙醇，静置2 ～ 4 h，以300 目滤布挤压过滤，滤液浓缩后重复操作1 次，合并2 次所得乙酸钙，80 ℃热风循环干燥3 h，即得乙酸钙纯品，收率可达82％以上。本工艺产品中镁含量大大降低，质量指标符合美国药典(USP40) 要求。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国FDA 2019 财年GMP 检查缺陷数据分析及启示

葛渊源，张景辰，陈桂良

2020, 51(02): 276-283. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.020

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本文介绍美国FDA 最新发布的2019 财年(2018.10.1—2019.9.30) 药品GMP 检查数据，并以缺陷编号(Cite ID) 单独统计、引用条款号合并统计2 种方式分别统计FDA 在2014—2019 财年发布的483 表缺陷变化，分析FDA 药品GMP 检查的发展趋势，阐述对企业迎检及对国内药品监管的启示。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

“一带一路”背景下我国与东盟国家仿制药注册制度对比研究

颜建周，赵丹，张晓宇，邵蓉

2020, 51(02): 284-289. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.021

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近年来，在“一带一路”的大背景下我国与东盟国家医药贸易往来不断加大，药品专利到期为仿制药提供了巨大的发展空间。为推动我国与东盟国家仿制药产业的合作发展，保障人民用药可及性，本文通过文献研究对东盟仿制药申请现状进行梳理，选取东盟中与我国医药贸易往来较大的3个国家(新加坡、泰国、马来西亚)与我国进行仿制药申请制度的对比，以期为我国与东盟国家展开仿制药产业合作提供有价值的科学信息。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

浅析ICH E2 指导原则中MAA/MAH 药物警戒职责及其启示

柳鹏程，陈锦敏，孙祯辉，王敏娇，姚文兵

2020, 51(02): 290-296. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.022

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随着中国加入人用药品注册技术要求国际协调会( ICH)，并按照必须条件实施相关原指导则，围绕药品上市许可申请人/ 持有人(MAA/MAH) 主体开展药物警戒工作已是势在必行。本文通过梳理ICH E2 系列指导原则中MAA/MAH 药物警戒的职责要求，为我国药品监管部门完善药物警戒的监管法规提供政策建议，包括：强调MAA/MAH 在药物警戒体系中的主体责任，加强上市前与上市后的药物警戒联系以持续、动态评估风险，以及应出台GVP 规范或指南为企业指引工作方向。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

国外儿科药物研究促进策略与实施效果及其可鉴性分析

李丽红，朱建英

2020, 51(02): 297-304. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2020.02.023

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安全有效的儿科药物是儿童健康的重要保障，也是全球关注的焦点，鼓励儿科药物研发是解决儿科药物缺乏的关键措施。欧美国家对儿科药物研发关注较早，且取得了良好成效。本文介绍了国内外儿科药物研发背景，欧美日的儿童用药研发策略包括法规政策及机构设置，并从儿科临床试验、儿科药物数目、新剂型新适应证增加等多方面评价其实施效果，进而分析国外促进策略可借鉴性，以期为加快我国儿科药物发展提供参考。

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