中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

磺丁基醚-β-环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究进展

王若男，钱仪敏，李华*，马璟

2019, 50(09): 949-957. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.001

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磺丁基醚-β- 环糊精(SBECD) 是由1,4- 丁烷磺内酯在碱性条件下与β- 环糊精的2-、3-、6- 位碳上的羟基发生取代反应而得到的阴离子型高水溶性环糊精衍生物。与β- 环糊精相比，SBECD 的水溶性增强，并具有更高的体内安全性，广泛应用于注射剂、口服制剂、鼻腔给药制剂、滴眼剂等制剂工艺中。本文综述了SBECD 的特点及在制剂工艺中的应用，并重点阐述了其在健康人及肾功能损伤患者体内安全性的研究进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

白及多糖作为纳米药物递送系统的分子设计及其应用进展

郭婷婷1,2,3，朱峻霄1,2,3，杨野1,2,3，崔秀明1,2,3，王承潇1,2,3*

2019, 50(09): 958-967. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.002

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围绕着基于白及多糖(Bletilla striata polysaccharides，BSPs) 的纳米药物递送系统(nano drug delivery systems， NDDS) 的构建及应用，从以下三方面综述近年来的相关研究进展：首先介绍了BSPs 的主要结构组成及其生物特性；其次，结合纳米载药体系的结构特征，从疏水链段、链接位点、功能性基团、靶向分子和药物链接五方面介绍BSPs 结构修饰的技术手段，并介绍了几种典型的BSPs 纳米载药体系的构建方法；在此基础上，分类阐述了BSPs-NDDS 的肝靶向、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs) 靶向及肿瘤微环境刺激应答的机制，并展望了其在肿瘤及相关治疗应用中的研究前景。

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研究论文 Paper

亚胺培南一水合物生产工艺改进

于成彬，段良兴，张乃华，王秀娟，张贵民*

2019, 50(09): 968-971. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.003

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本研究对亚胺培南一水合物(1) 的生产工艺进行改进。(5R,6S)-6-[(R)-1- 羟乙基]-3,7- 二氧代-1- 氮杂双环[3.2.0]- 庚烷-2- 羧酸对硝基苄酯(3) 经磷酰化和巯基亲核取代反应得(5R,6S)-6-[(R)-1- 羟乙基]-3-[(2- 氨基乙基) 硫]-7- 氧代- 1- 氮杂双环[3.2.0] 庚-2- 烯-2- 羧酸对硝基苄酯盐酸盐与N- 甲基吡咯烷酮(1 ∶ 1) 溶剂合物(5)。5 与亚胺苄醚反应，后处理时通过向反应液中滴加异丙醇，使(5R,6S)-6-[(R)-1- 羟乙基]-3-[[2-[( 亚胺甲基) 氨基] 乙基] 硫]-7- 氧代-1- 氮杂双环[3.2.0] 庚-2- 烯-2- 羧酸对硝基苄酯盐酸盐( 6) 缓慢析出，纯度大于95.0％，同时简化了操作。最后，6 在 pH 4.5 ～ 5.0 的吡啶/ 乙酸缓冲体系( 内含1.0％尿素) 中进行锌粉还原脱除对硝基苄基(PNB)，目标化合物可在异丙醇中析出，无需除盐和冻干设备；反应体系添加尿素，可有效抑制开环和二聚反应，使1 的纯度≥ 99.0％，开环杂质≤ 0.3％，二聚杂质≤ 0.2％。改进后的工艺反应条件温和、设备要求低，总收率64％ ( 以3 计)，更适合工业化生产。

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研究论文 Paper

地西他滨合成工艺优化

赵桂芳1,2，白文钦1，郑艺1，孙秀玲1，张贵民1,2*

2019, 50(09): 972-975. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.004

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本研究改进了地西他滨(1) 的合成工艺。将活性炭负载五水四氯化锡固体酸(SnCl4/C) 用于催化1 合成过程中的乙酰化和糖苷化反应。SnCl4/C 代替浓硫酸催化1-O- 甲基-2- 脱氧-3,5- 二-(O- 芴甲氧羰基)-D- 呋喃核糖(4) 合成1-O- 乙酰基-2- 脱氧-3,5- 二-(O- 芴甲氧羰基)-D- 呋喃核糖(5)，能显著提高5 的纯度并防止后处理时反应液乳化，5 的纯度达到80％以上。SnCl4/C 催化5 和2- 三甲基硅烷氧基-4- 三甲基硅烷氨基-1,3,5- 三嗪(7) 通过糖苷化反应得到1-[3,5- 二- (O- 芴甲氧羰基)-2- 脱氧-α,β-D- 核糖]-5- 氮杂胞嘧啶(8)，反应完毕后过滤即可除去催化剂，8 的纯度达到78％以上(α+β)， β/α 提高至1.3 以上。固体酸催化剂重复使用3 次后催化效果基本不变。地西他滨的总收率由13％提高至26％。

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研究论文 Paper

高效液相制备色谱降低B 组分含量的林可霉素纯化工艺

吴海波1,2，薛兴亚2，李奎永1，周永正1

2019, 50(09): 976-980. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.005

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为降低林可霉素B 组分，本研究考察了高效液相制备色谱处理盐酸林可霉素工段中盐酸反萃液的工艺。通过对填料的筛选，上样液pH、上样量及洗脱条件的考察，确定了最终的色谱纯化工艺：LK-1 为填料，上样液pH 8.0，上样量 10％，1 倍柱体积水洗除组分B，3 倍柱体积丙酮解析组分A。将丙酮解析液用盐酸调至pH 2，结晶析出产品。纯化后，样品中B 组分含量由约3％降低至0.5％以下。色谱分离收率大于90％，分离周期小于1 h，该工艺应用于生产可高效地降低林可霉素B 组分。

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研究论文 Paper

棘白菌素B 高产菌株Aspergillus delacroxii 转化体系的构建与优化

闵涛玲，高苹，熊磊，陈昌发，胡海峰*

2019, 50(09): 981-986. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.006

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Aspergillus delacroxii SIPI-W15 是棘白菌素B 的高产菌株，目前尚缺少相关遗传操作信息，极大地限制了其代谢机制和分子机制的研究。本研究考察了Asp. delacroxii SIPI-W15 转化过程中的主要影响因素，建立了高效的遗传转化体系： Agrobacterium tumefaciens AGL-1 作为介导菌株、新鲜孢子浓度1×106 cuf/ml、农杆菌浓度OD600 0.7、24 ℃共转化3 d。在最佳转化体系下，转化效率可达96 个转化子( 以106 个分生孢子计)，外源基因可以稳定遗传。基于上述遗传转化技术，获得棘白菌素B 产量提高22％的转化子( 产量达到2 468 mg/L)，为进一步研究棘白菌素B 生物合成的功能基因和提高其产量提供了有力手段。

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研究论文 Paper

豨莶草茎、枝、叶的化学成分比较分析

郝五四1，范自全2，奚健强1，程志红1*

2019, 50(09): 987-992. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.007

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采用HPLC 和UHPLC/Q Exactive Focus 对比分析了中药豨莶草茎、枝、叶中的化学成分，为豨莶草用药部位的选择提供依据。以HPLC 法测定17 批市售合格豨莶草药材及茎、枝、叶中奇壬醇的含量，平均含量分别为0.16％、0.01％、 0.04％、0.56％。采用UHPLC/Q Exactive Focus 从豨莶草叶中鉴定80 个化合物，主要为奇壬醇、豨莶苷、豨莶精醇、黄芩素、腺苷、水苏碱、枸橼酸、咖啡酸、3- 香豆酸、3,4- 二咖啡酰奎宁酸、木樨草素、肉豆蔻酸单甘油酯、松柏酸、13- 氧-9E,11E- 十八碳二烯酸、多种脂肪酸等化学成分。研究表明，豨莶草茎、枝中的奇壬醇平均含量均低于中国药典中0.05％的限量标准，尤其是茎中的奇壬醇含量低至0.01％，且其他成分种类和含量均较少。而豨莶草药材中茎的质量占比高达 38.9％～ 57.5％。奇壬醇叶在药材中的质量占比仅为15.8％～ 29.7％，其含量高、化学成分丰富，可能是发挥药效的主要部分。因此，豨莶草药材采收、干燥、贮存过程中均应重视保护易碎易损的叶子，提高药材中叶子的比例；建议新版药典将豨莶草叶作为入药部位。

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研究论文 Paper

聚合物-表面活性剂二元体系抑制难溶性药物固体分散体的胃肠道析晶

杨蓓蓓，冯地桑，潘昕，权桂兰*，吴传斌

2019, 50(09): 993-1004. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.008

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本研究分别以羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯[HPMCAS (MF)、HPMCAS (HF)]、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物(Eudragit? L100-55、Eudragit? S100)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC P55) 为聚合物载体，采用热熔挤出技术制备单载体固体分散体，进一步加入不同比例的表面活性剂制备二元体系固体分散体，利用差示扫描量热和X 射线粉末衍射法对其物理状态进行表征，并通过体外模拟胃肠液过饱和溶出试验研究表面活性剂的种类及浓度的析晶抑制能力。结果表明，含有表面活性剂二元载体的析晶抑制能力显著高于单一的聚合物载体。不同表面活性剂的析晶抑制能力为：维生素E 聚乙二醇1000 琥珀酸酯(TPGS)> 聚乙烯己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)> 泊洛沙姆 188(poloxamer 188)> 十二烷基硫酸钠(SDS)。对于同一种表面活性剂而言，随着表面活性剂浓度不断增加，析晶抑制能力逐渐增加，但增加到一定程度后其析晶抑制能力趋于稳定。本研究构建了基于聚合物- 表面活性剂二元体系的固体分散体，更好地解决了弱碱性难溶药物在胃肠道析晶的问题，为无定形固体分散体的产业化提供了理论指导。

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研究论文 Paper

不同厂家型号羧甲基淀粉钠对氨磺必利片溶出的影响

黄日，彭俊清*，陆竞，沈广青，聂倩兰

2019, 50(09): 1005-1010. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.009

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本研究比较了不同厂家型号羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate，SSG) 对氨磺必利片溶出的影响。采用不同厂家、不同型号的SSG 制备氨磺必利片，并以原研制剂索里昂? 为参比，分别于温度(60±2)℃、相对湿度(75±5)％的恒温恒湿箱中放样10 d ；温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％的恒温恒湿箱中放样3 个月。通过崩解时限检查及体外溶出试验，观察到以磷酸盐基团交联的SSG，相对于以羟乙酸盐基团交联的SSG 具有改善崩解和溶出、提高溶出稳定性的作用，用其制得的氨磺必利片与原研制剂的溶出稳定性情况一致。本试验提示，采用磷酸盐基团交联的SSG 可改善由于使用羟乙酸盐基团交联的SSG 造成的氨磺必利片溶出稳定性差的问题。

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研究论文 Paper

人血浆中替诺福韦的LC-MS/MS 测定法及其药动学应用

马欢，周臻，方百欢，李周，葛庆华*

2019, 50(09): 1011-1016. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.010

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建立了液相色谱- 串联质谱法测定人血浆中的替诺福韦浓度。以氘代替诺福韦为内标，采用电喷雾电离源正离子模式、多反应监测(MRM) 进行定量分析。替诺福韦在4 ～ 1 000 ng/ml 范围内线性关系良好，方法回收率为103.0％～ 111.4％，批内RSD ≤ 15.10％，批间RSD ≤ 9.67％。正常血浆无明显基质效应；并且，分别在正常血浆中添加2％全血配制成模拟溶血血浆基质；添加脂肪乳剂配制成模拟的高脂血浆基质，用于方法学验证。结果表明溶血和高脂基质不影响测定准确性。本方法经验证后应用于富马酸替诺福韦二吡呋酯片健康受试者空腹和餐后药代动力学研究。结果表明，餐后给药与空腹给药相比，替诺福韦的cmax 和t1/2 无显著差异(P>0.05)，但tmax 延长、AUC0 → t 提高(P<0.05)，表明食物会造成替诺福韦的吸收延长。

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研究论文 Paper

生物素中有关物质的分离与结构鉴定

顾立新，徐旭巍，吴旭锋*

2019, 50(09): 1017-1023. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.011

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采用制备型液相色谱从药用级生物素样品中分离纯化出3 个有关物质，通过MS、NMR( 包括1H NMR, H-HCOSY, NOESY, 13C NMR, DEPT, HSQC 和HMBC)、FT-IR 和UV 进行表征，确定3 个有关物质分别为表生物素、氨甲酰基生物素和苄胺甲酰基生物素，后两者为本文首次报道的化合物。该研究为生物素的质量研究提供了有关物质对照品，对其生产技术改进具有一定指导意义。

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研究论文 Paper

基于流式细胞技术的受体占有率检测方法的建立及验证内容探讨

孙晓卉1,2，陈亚会1,2，陈巨冰1,2，朱晰1,2，马璟1,2*

2019, 50(09): 1024-1028. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.012

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近年来，受体占有率检测已成为抗体类药物临床前至早期临床药动- 药效学(PK-PD) 研究中的重要组成部分。受体占有率一般采用流式细胞技术检测，能直观反映药物在体内与靶点作用的程度和时间，对于人体首次剂量选择、最优药效剂量选择、给药周期等研究具有重要意义。检测方法的科学性、灵敏程度和稳健程度、方法学验证的完整性等均极大地影响受体占有率数据的可信程度。本研究结合本实验室经验，并参考国外业界的一般做法和共识，对受体占有率检测分析方法的开发和验证进行了探讨。

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研究论文 Paper

毛细管柱内聚醚砜膜的制备及其对生物样品中4 种降糖药的初步分离

李海鹰，陈彭月，薛玉菡，崔颖，杨文智*

2019, 50(09): 1029-1037. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.013

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采用原位相转换法在毛细管进样端制备聚醚砜膜(PESM)，以盐酸二甲双胍峰面积和牛血清白蛋白(BSA) 拦截率为评价指标，经单因素考察和正交试验优化PESM 的制备方法。获得的最优条件为：以18％聚醚砜和6％聚乙二醇600 为成膜液，成膜液温度为45 ℃，挥发时间为60 s，并依此条件制备3 批PESM 进行验证。采用PESM 在柱偶联高效毛细管电泳方法(PESM-HPCE) 分离BSA 或大鼠血浆中的盐酸二甲双胍、格列美脲、盐酸罗格列酮和瑞格列奈，结果表明 PESM 将大分子物质(BSA 和血浆内源性成分) 拦截在膜外，4 种小分子降糖药则全部被检出，分离度和药物峰面积的精密度良好，但PESM 的流体阻力作用使药物峰后移。本试验所得的PSEM 在8 h 内稳定。用制备的3 批PESM 以直接进样方式分析BSA 溶液中的4 种降糖药，药物峰面积和迁移时间的批间RSD(n=3) 值分别小于4.09％和3.14％。另外，采用PESM-HPCE 法直接进样分析BSA 溶液或兔血浆中的异烟肼、维生素B1 和B12，结果PESM 均可有效拦截生物大分子，检出药物。

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研究论文 Paper

HPLC 法同时测定舒肝健胃丸7 种成分的含量

崔庆德1，李海燕2，业艳芬3

2019, 50(09): 1038-1041. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.014

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建立HPLC波长切换法同时测定舒肝健胃丸中7 种成分的含量。采用Hypersil ODS2 C18 色谱柱，流动相为乙腈- 水( 梯度洗脱)，检测波长为0 ～ 15 min(230 nm，芍药苷)、15 ～ 45 min(294 nm，芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚)。这7 种成分的浓度分别在6 ～ 60、5 ～ 50、18 ～ 180、36 ～ 360、6 ～ 60、2 ～ 20、5 ～ 50 μg/ml 范围内与各自峰面积积分值呈良好的线性关系；平均加样回收率(n=6) 为99.3％～ 100.6％，RSD 为0.5％～ 1.3％。

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研究论文 Paper

丙氨酰谷氨酰胺9 个有关物质的UPLC 法测定

吴琼1，宋丽丽2

2019, 50(09): 1042-1046. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.015

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建立超高效液相色谱法测定丙氨酰谷氨酰胺(1) 原料药中有关物质环-(L- 丙氨酰-L- 谷氨酰胺)(2)、环-(L- 丙氨酰-L- 谷氨酸)(3)、L- 焦谷氨酰-L- 丙氨酸(4)、L- 焦谷氨酸(5)、D- 丙氨酰-L- 谷氨酰胺(6)、L- 丙氨酰-L- 谷氨酸(7)、 L- 丙氨酸(8)、L- 谷氨酰胺(9) 和丙氨酰丙氨酰谷氨酰胺(10)。采用Inertsil 酰胺柱，流动相为乙腈-0.05 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液( 用磷酸调至pH 4.5)(72 ∶ 28)，检测波长205 nm。结果1 ～ 10 分别在0.20 ～ 2.00、0.50 ～ 5.00、0.02 ～ 0.20、0.25 ～ 2.50、0.30 ～ 3.00、0.10 ～ 1.00、0.40 ～ 4.00、0.10 ～ 1.00、0.05 ～ 0.50 和0.10 ～ 1.00 μg/ml 范围内线性关系良好(r ＞ 0.999)。有关物质2 ～ 10 的平均回收率(n=9) 分别为99.5％、97.3％、98.1％、97.9％、98.8％、97.7％、 96.8％、96.5％和97.7％，RSD 分别为2.30％、2.47％、2.01％、2.13％、1.92％、1.83％、2.27％、2.63％和2.23％。2 ～ 10 的检出限分别为0.01、0.005、0.02、0.01、0.01、0.02、0.02、0.01 和0.01 μg/ml，定量限分别为0.03、0.015、0.06、0.03、0.03、0.06、 0.06、0.03 和0.03 μg/ml。方法准确可靠、重现性好、精密度高，可同时检测1 中9 种有关物质，为其质量控制提供依据。

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研究论文 Paper

HPLC-荧光法测定单抗药物中聚山梨酯的含量

徐明明，程菁，吴利红，邵泓，陈钢*

2019, 50(09): 1047-1051. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.016

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采用HPLC-FLD 法测定9 种单抗药物中的聚山梨酯20 或聚山梨酯80 含量，结果表明，HPLC-FLD 法可用于聚山梨酯含量的测定，但是不能区分聚山梨酯20 和聚山梨酯80，并且抗体的存在干扰聚山梨酯的含量测定，需要扣除抗体的干扰。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国公立医院推行DRGs-PPS 支付方式改革的评价与思考 —基于北京市2011—2018 年试点推行数据的实证分析

丁锦希，张静，陈烨，李佳明，李伟

2019, 50(09): 1052-1058. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.017

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我国正大力推进医保支付方式改革，按病种付费在控制费用支出方面效果显著。其中，DRGs-PPS 是各类按病种付费模式中分组最为科学、与患者实际联系最为紧密的方式，也是我国住院费用结算的发展方向。本文将结合北京市 DRGs 付费试点情况，从总控分区化、分组标准化、调整动态化、支付质控化四个方面为未来全面推行DRGs-PPS 提出可行性建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

国际药品检查组织(PIC/S)申请加入程序及对我国的启示

郑永侠1，杜婧2，杨悦1，董江萍2

2019, 50(09): 1059-1064. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.018

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国际药品检查组织(PIC/S) 是国际药品检查领域权威的机构,PIC/S 的检查标准已经成为国际药品生产管理规范(GMP) 检查的金标准和国际通行准则，国际上部分国家间基于PIC/S 检查标准达成了检查互认协议(MRAs)。加入 PIC/S 是实现我国多边GMP MRAs 的需要，也是未来中国药品检查与国际接轨重要路径及实现国际间互认的重要基础。本文旨在通过对PIC/S 的系列指南和相关文献的研究以及PIC/S 国际专家的访谈，全面分析了PIC/S 背景、使命以及架构和运行特点，重点介绍了PIC/S 申请加入的要求和程序和对我国的启示, 以期对我国药品检查工作的国际化发展提供借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

关于体外溶出实验在仿制药一致性评价中的应用与思考

程晓昆1，仇俊新2，王娅莉1，马苗锐1，刘月1，王会娟1*

2019, 50(09): 1065-1071. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.019

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本文通过研究我国仿制药一致性评价的背景、国家政策、实施进程等内容，指出此项工作的意义及研究的核心，参考其他国家一致性评价的现状，重点介绍了体外溶出实验在仿制药一致性评价中应用的重要性、体外溶出一致与体内生物等效的关系，进而说明了溶出方法的建立、验证过程中的要点内容，结合作者在实际工作中的认识和遇到的问题，为仿制药一致性评价工作的实施提供思路、方法。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

发达国家药品质量管理特点研究和启示

胡骏，薛礼浚，邵蓉*

2019, 50(09): 1072-1078. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.020

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研究和比较美国FDA、欧盟EMA、日本厚生省和英国MHRA 等发达国家药品及监管机构的药品质量管理特点，显示他们在全过程管理、信息化手段等方面较为领先，其中实施基于质量风险的分级管理、贯彻全生命周期质量管理理念、落实企业质量管理主体责任、建立完整的药品追溯体系、鼓励第三方组织参与质量管理等措施值得我国学习。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

欧盟药品条件上市许可政策及效果分析

李轩，杨婷婷，周斌*

2019, 50(09): 1079-1084. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.09.021

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欧盟药品管理局支持那些满足患者未满足的医疗需求的药品研发。为了公共健康的利益，若及时获得药品带来的效益大于不完整数据(与通常所需数据相比)带来的风险，依据法律和准则界定的范围、标准，申请人可获批受某些特定义务约束的上市许可(即条件上市许可)。条件上市许可以严重使人衰弱的疾病或危及生命的疾病、罕见病或为应对公共健康威胁紧急情况下使用为目标。如果药品的完整数据证实其效益大于风险，标准上市许可将被批准。本文对欧盟药品条件上市许可的标准、评估过程及实施效果进行分析，为我国新药审评审批制度深入改革提供参考。

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