中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

活性维生素D 类药物合成研究进展

张凉1，孙彬2，苏为科2,3，金灿1,3*

2019, 50(07): 695-711. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.001

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活性维生素D 可用于治疗多种疾病和调节人与动物机体的重要生理活动，应用前景广泛。本文概述了已上市的9 种活性维生素D 类药物的药理活性及合成方法，并总结了这些合成方法的优缺点，为该系列药物的工业化生产提供一定的参考依据。

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专论与综述 Perspectives & Review

纳米制剂在类风湿性关节炎靶向治疗中的应用研究

夏加璇1，朱颖2，任宏伟1，李适佚1，王建新1*

2019, 50(07): 712-721. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.002

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类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一种慢性系统性炎症病变，一旦发病难以根治。临床上已有许多治疗RA 的药物，但由于给药后在病变关节的分布较少，导致疗效不理想且不良反应严重，同时这些药物普遍存在生物利用度差、给药剂量高、给药次数频繁等问题。为了提高药物在病变关节的靶向分布，将药物有效递送至炎症部位，利用被动靶向、主动靶向、微环境响应靶向以及仿生靶向策略的纳米制剂成为近年来RA 诊断与治疗的研究热点，在取得良好抗炎效果的同时提高了安全性。本文对近年来纳米制剂在RA 靶向治疗中的研究和应用进行了综述。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于风险的定量吸入气雾剂包装容器系统相关研究要点

张景辰1，邵奇2，胡玥3，吴斌1，陈桂良1*

2019, 50(07): 722-727. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.003

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定量吸入气雾剂依赖于包装容器系统给药，且药品与包装容器系统发生相互作用的可能性高，故包装容器系统是影响产品质量一个风险较高的因素。在药品申请注册或者上市后发生变更时，研究者应对包装容器系统和药品之间的相互影响进行全面研究，不仅对包装容器系统与制剂的相容性进行研究，还需要结合制剂对包装容器系统的功能性以及其对制剂关键性能的影响进行研究，并且三方面的研究结果应综合考虑，用于评价包装材料对制剂质量、疗效和安全性的影响。目前很多吸入制剂品种申报时对包装容器系统的研究尚不完善，如未对包装容器系统材料进行分析，未进行全面的浸出物研究，未考察在不同温度和湿度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目的影响等。本文结合国内外相关技术法规要求，对定量吸入气雾剂包装容器系统研究评价关注要点进行分析和总结，为吸入制剂包装容器系统相关研究工作提供参考。

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研究论文 Paper

多尼培南一水合物合成工艺改进

白文钦，宋传玲，肖友亮，唐贞波，张贵民*

2019, 50(07): 728-731. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.004

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(2S,4S)-1- 对硝基苄氧羰基-2-(N- 叔丁氧羰基-N- 氨基磺酰胺甲基)-4- 乙酰硫基吡咯烷(2) 经硫酸脱除叔丁氧羰基保护后，与1β- 甲基碳青霉烯双环母核(MAP) 经缩合反应得(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-1- 对硝基苄氧羰基-5-( 氨基磺酰胺甲基)-3- 吡咯烷] 硫]-6-[(1R)-1- 羟乙基]-4- 甲基-7- 氧代-1- 氮杂双环[3.2.0] 庚-2- 烯-2- 羧酸对硝基苄酯(5)， 5 再经催化氢化脱保护得多尼培南一水合物(1)，总收率77％，纯度99.7％。最后一步中，本研究用乙酸乙酯- 水代替 THF- 水作溶剂，避免了氯化镁的使用，解决了后处理抽滤难和成品灼残超标的问题；用钯炭代替雷尼镍和锌粉作催化剂，钯炭过滤后可循环套用，降低生产成本，且反应时间由6 h 缩短为3 h。优化后的工艺反应条件更温和，操作简捷，更适合工业化生产。

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研究论文 Paper

盐酸西那卡塞有关物质的合成

王智军，赵立伟*，王帅军，李晨光，王云鹏

2019, 50(07): 732-735. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.005

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为控制盐酸西那卡塞的质量，本研究合成了4 个有关物质，分别为(2E)-N-[(1R)-1-(1- 萘基) 乙基]-3-[3-( 三氟甲基)- 苯基] 丙-2- 烯-1- 胺盐酸盐( 有关物质A)，N-[(R)-1-(1- 萘基) 乙基]-3-[-3-( 三氟甲基) 苯基] 丙-1- 胺-N- 氧化物( 有关物质B)，(E)-1-(1- 萘基) 乙酮肟( 有关物质C) 和(R)-N- 乙基-1- 萘乙胺盐酸盐( 有关物质D)，其中有关物质A、C、 D 未见文献报道。这些有关物质的结构均经MS、1H NMR 和13C NMR 确证。

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6- 氯-3- 吲哚基-β-D- 吡喃葡萄糖苷的合成

杨书彬，朱飞飞，马建军，范围，陈旭

2019, 50(07): 736-739. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.006

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本文首次报道了6- 氯-3- 吲哚基-β-D- 吡喃葡萄糖苷的合成方法。采用卤代糖法，以α-D- 吡喃葡萄糖为起始原料制得糖基供体2,3,4,6- 四-O- 乙酰基-α-D- 吡喃葡萄糖溴化物，然后与1-(6- 氯-3- 羟基-1H- 吲哚-1- 基) 乙-1- 酮进行偶联成苷反应得1-O-(N- 乙酰基-6- 氯-3- 吲哚基)-2,3,4,6- 四-O- 乙酰基-D- 葡萄糖苷，最后在甲醇钠/ 甲醇条件下脱乙酰基得目标化合物，总收率52％。所得目标化合物的HPLC 纯度93.2％，HPLC 保留时间及熔点均与标准品一致。

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研究论文 Paper

(4- 氨基)-6- 取代苯基-6,7- 二氢-5H- 吡咯并[3,4-b] 吡啶-5- 酮的合成及其初步抗肿瘤活性

齐琪，王瑶琳，史慧颖，詹晓平，毛振民*

2019, 50(07): 740-745. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.007

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以2- 甲基烟酸乙酯作起始原料，经氧化得2- 甲基吡啶-3- 甲酸乙酯-N- 氧化物，然后经一系列反应得6- 取代苯基-6,7- 二氢-5H- 吡咯并[3,4-b] 吡啶-5- 酮和4- 氨基-6- 取代苯基-6,7- 二氢-5H- 吡咯并[3,4-b] 吡啶-5- 酮，共12 个未见文献报道的来那度胺类似物，它们的结构均经1H NMR、13C NMR 与HRMS 确证。采用MTT 法初筛了目标化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人宫颈癌细胞(Hela) 和人脐静脉细胞融合细胞(EA.hy926) 这4 种细胞的抗肿瘤活性。采用ELISA 法测定其对TNF-α 的抑制率。结果表明，和沙利度胺和来那度胺一样，所有目标化合物均无显著的体外肿瘤细胞增殖抑制活性；在100 μmol/L 浓度下6f、10c、10f 表现出介于沙利度胺和来那度胺的 TNF-α 抑制作用，其中10f 活性最好，IC50 为57.4 μmol/L。

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研究论文 Paper

(±)-3- 氨甲基-5- 甲基己酸的合成

陈文华，祁秀秀，尤海烽

2019, 50(07): 746-748. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.008

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本研究对普瑞巴林的重要中间体(±) -3- 氨甲基-5- 甲基己酸的合成工艺进行改进。丙二酸与异戊醛缩合后，再经酯化得5- 甲基-2- 己烯酸乙酯(3)。3 空间位阻小，易于与丙二酸二乙酯发生加成反应。加成反应后直接水解得3- 异丁基戊二酸，再经脱水和氨解得(±)-3- 氨甲酰甲基-5- 甲基己酸，最后经Hofmann 重排得目标物，总收率60.3％。本工艺在优化Hofmann 重排时发现，反应温度对收率影响较大。加入次溴酸钠后，反应温度会升高至75 ～ 85 ℃，此时不可干预降温，应保持该温度使其自行降温，然后再加热至80 ～ 85 ℃反应2 h，收率高(88％ )。本工艺操作简便、总收率高 (60.3％ )，已通过中试验证。

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研究论文 Paper

重组胰岛素样生长因子-1 的制备

王照林1，冯军1,2，黄宗庆2，马洁2，赵文杰1,2*

2019, 50(07): 749-754. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.009

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本文建立大肠埃希菌高效表达重组人胰岛素样生长因子-1(recombinant human insulin-like growth factor-1，rhIGF-1) 的制备工艺。应用本实验室构建的基因工程菌E. coli BL21(DE3)/pET28a-Sp1-IGF-1，对其进行高密度发酵和IPTG 诱导表达，发酵液经双水相萃取获得包涵体，产量为3 g/L ；对包涵体进行变性和复性，建立反相HPLC 法监测复性过程，复性正确率可达60％；复性液经过柱色谱纯化和冷冻干燥，样品纯度大于98％，总收率为35％。本工艺得到的rhIGF-1，分子质量与理论值一致，其HPLC 保留时间、肽图和生物活性均与参比制剂一致。

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金黄色葡萄球菌蛋白A 突变体的表达纯化与亲和色谱填料的制备

韩依珂1，吴勇2，赵伟3，张喜全3，冯军2*

2019, 50(07): 755-761. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.010

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对本实验室构建表达金黄色葡萄球菌蛋白A 突变体的工程菌E. coli BL21(DE3)/pET28a-SP1SPA 进行高密度发酵和重组蛋白的表达。发酵液经2 步色谱纯化后获得纯度98.48％的蛋白A 突变体。对其与环氧预活化琼脂糖的键合反应条件进行优化，确定最佳参数为：反应体系中每克基质加入50 mg 蛋白A 突变体至终浓度16 mg/ml，在pH 8.5 条件下反应18 h。性能测定结果表明抗体结合时间为6 min 时，自制填料的动态结合载量为75 mg/ml 填料；抗体纯化回收率为 85％；使用0.1 mol/L 氢氧化钠溶液在位清洗20 轮( 每轮5 次运行) 后，填料动态结合载量保持在初始载量的97％以上。

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研究论文 Paper

奥氮平口溶膜的制备和体内外评价

陈立，王兵，杨柳榴，陈芳*

2019, 50(07): 762-772. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.011

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首先测定了参比制剂市售奥氮平片和口崩片在4 种不同pH 介质中的溶出曲线，观察到市售口崩片在不同介质中的溶出均快于普通片，其中以水为溶出介质时区分力最强。随后考察了奥氮平原料药在水中的溶出特性，结果显示药物溶出缓慢，但与高分子材料混合后，溶出速率明显加快。以药物在水中的溶出速率和口溶膜的溶化时间为评价指标，进行处方筛选，制备了奥氮平口溶膜，并进行体内外评价。结果表明，当普鲁兰多糖、玉米淀粉和Tween-80 用量分别为 39.4％、40％和0.6％时，制备的厚度约为80 μm 的奥氮平口溶膜可在30 s 内快速溶化，在4 种不同pH 介质中的溶出行为均与市售口崩片相似。差示扫描量热(DSC) 和X 射线衍射(XRD) 分析结果显示，奥氮平以其原有晶型分散于膜剂中。 Beagle 犬体内药动学试验结果表明，自制口溶膜与市售口崩片相比，相对生物利用度为(108.14±22.23)％。

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不同来源的HPMC 对盐酸二甲双胍缓释片体内外释药特性的影响

王一然1,2，张一平1,2，张丹1，宫晓菲1,2，张金兰1，陈太标3，夏学军1,2*

2019, 50(07): 773-779. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.012

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以市售Glucophage XR 为参比制剂，考察了硬度与其相似的进口及国产羟丙甲纤维素(HPMC) 制得的盐酸二甲双胍缓释片在pH 1.2 盐酸与pH 6.8 磷酸盐缓冲液中的释放和溶胀性能，采用相似因子法评价自制片与参比制剂体外释放曲线的相似性，并对三者在Beagle 犬体内的药动学特征进行研究。动态光散射分析和扫描电镜观察结果表明，进口和国产HPMC 的粒度分布基本一致，但进口HPMC 粒子表面较粗糙，而国产HPMC 的粒子表面较光滑。体外释放研究表明，在2 种体外释放介质中，进口及国产HPMC 制得的缓释片与Glucophage XR 的释放均具有较好的一致性(f2>70) ；进口及国产HPMC 制得的缓释片在pH 1.2 盐酸中的溶胀和溶蚀均比在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中稍快，与Glucophage XR 略有差异；在同一释放介质中，进口及国产HPMC 制得的缓释片的溶胀行为略有差异，但溶蚀行为基本一致。Beagle 犬体内试验表明，进口及国产HPMC 制得的缓释片与Glucophage XR 的主要药动学参数均无显著性差异，提示2 种自制片与Glucophage XR 在Beagle 犬体内的药动学行为基本一致。

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研究论文 Paper

瑞舒伐他汀钙片的研制及其体内外评价

冯中，寻明金，张贵民*，王静，朱冬青

2019, 50(07): 780-785. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.013

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采用湿法制粒压片技术制备瑞舒伐他汀钙包衣片。以30 min 溶出率为指标，采用单因素试验筛选并优化了羟丙甲纤维素型号、交联聚维酮用量和包衣增重等处方因素。以市售参比制剂为对照，计算了优化包衣片与参比制剂溶出曲线的相似因子( f2)。并且采用单剂量双周期交叉试验方案，比较了自制和参比制剂在Beagle 犬体内的药动学特征。结果表明，采用羟丙甲纤维素E5 LV 为黏合剂、崩解剂交联聚维酮用量为3.2％、包衣增重为3％的优化处方制得的瑞舒伐他汀钙片符合30 min 内溶出率超过80％的要求。3 批优化片剂的工艺重现性良好、质量稳定。自制与参比制剂在pH 6.6 的枸橼酸缓冲液中溶出曲线的f2 值为99.35，提示二者体外溶出行为相似。加速和长期稳定性试验表明，自制包衣片稳定性较好。采用LC-MS/MS 法检测了Beagle 犬血浆中的药物浓度，并计算2 种制剂的主要药动学参数。结果二者在Beagle 犬体内的tmax、cmax 和AUC0 → t 均无统计学差异(P>0.05)，自制瑞舒伐他汀钙片的相对生物利用度为(106.00±12.88)％。

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研究论文 Paper

HPLC 法测定泊沙康唑注射液中乙二胺四乙酸二钠的含量

胡裕迪，朱硕然，印玺璟，施方震，赵雁*

2019, 50(07): 786-791. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.014

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建立了高效液相色谱法测定泊沙康唑注射液中的螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。供试品溶液加铜离子(Cu2+) 络合EDTA-2Na、加碱超声沉淀泊沙康唑。采用Eclipse XDB C18 色谱柱，流动相为乙腈∶ 20 mmol/L 四丁基硫酸氢铵 (TBAHS，用氢氧化钠调至pH 3.0) ∶水，梯度洗脱，柱温30 ℃，紫外检测波长254 nm，流速0.8 ml/min，进样量5 μl。 EDTA-2Na 在0.5 ～ 30 μg/ml 浓度范围内线性关系良好(r2=0.999 5)。平均回收率为100.0％，RSD 为0.91％。

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研究论文 Paper

养心定悸制剂中5 个成分的HPLC- 波长切换法测定

庞保全1，朱玉青2，张磊3

2019, 50(07): 792-795. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.015

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建立了高效液相色谱- 波长切换法测定养心定悸制剂中的人参皂苷Rg1(1)、人参皂苷Re(2)、人参皂苷Rb1(3)、肉桂酸(4) 和桂皮醛(5)5 种主要成分。采用Waters Symmetry C18 色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以乙腈-0.1％甲酸为流动相，进行梯度洗脱，流速为1 ml/min，检测波长为205 nm(1、2、3) 和285 nm(4、5)，柱温30 ℃，进样量 10 μl。结果1 ～ 5 分别在2.01 ～ 201.0、0.59 ～ 59.0、0.15 ～ 15.0、0.21 ～ 21.0 和1.06 ～ 106.0 μg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为97.17％～ 98.32％，RSD 为2.61％～ 2.92％。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

对我国药品优先审评审批制度的分析和思考

李小芳，戴伟民*，宋永飞

2019, 50(07): 796-802. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.016

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针对医药行业研发现状，为进一步鼓励药品创新研发、加快临床急需药品的研发上市，我国继特别审批、特殊审批制度后，又建立实施了药品优先审评审批制度。本文作者通过了解我国优先审评审批制度的实施情况，对先后32 批纳入优先审评审批的品种进行总结，系统梳理了其中的情况分类、品种情况、审评时限等，对比国外药品优先审评审批制度，对我国现有的优先审评审批制度进行分析和思考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

历史制度主义视角下我国药品注册优先审评制度演变规律与完善方向

王雨杉，蒋蓉，邵蓉*

2019, 50(07): 803-807. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.017

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药品注册优先审评作为解决注册申请积压、加快药品上市的重要制度，在深化改革药品审评审批中发挥重要的作用。该制度在加速审评、快速审批、特别审批、特殊审批、加快审评制度演变与发展基础上改进与提出，本研究从历史制度主义视角出发，分析药品注册优先审评制度历史演变主要动因，同时指出其演变过程中路径依赖现象，基于此分析未来药品审评完善方向。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

289 目录品种质量和疗效一致性评价进展及启示

程元，田丽娟*

2019, 50(07): 808-813. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.018

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梳理289 目录品种参比制剂发布情况，统计通过一致性评价的品种数量、关键时间节点并总结规律，提炼出可供借鉴的经验。结果显示，289 目录中66％的品种有明确参比制剂，“三改”品种情况复杂；通过一致性评价的品种38 个，基本于2016 年底至2017 年底进行BE 试验备案，花费1 ～ 5 个月完成BE 试验，审评审批时间约半年左右。建议监管部门进一步明确“三改”品种的参比制剂；进一步扩大BE 试验资源，对利润低但缺少临床替代的品种予以重点关注。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国医药产业专利技术结构演变分析

杨舒杰1，郭玮华1，王瑞麟1，陈晖2，武志昂1*

2019, 50(07): 814-817. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.019

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文章基于1985—2016 年A61K 技术领域授权专利数据，分析我国医药产业创新技术结构的演变趋势。建立以各技术领域授权专利数与排序模型，研究表明我国医药产业授权专利数分布不均匀，各技术领域创新能力差异较大；医药产业技术创新活动优势领域集聚趋势明显，排序前4 位的技术领域发明专利授权量占比达到80％ ; 尤其是中药植物药 (A61K36)、药物剂型(A61K9)、基因工程药物和疫苗制造领域(A61K38) 技术领域创新成果明显增长。文章从专利的视角，分析了我国医药产业技术进步方向，尤其是植物药领域的专利技术，优势明显，建议加强对技术成果的商业性开发；营造持续的创新政策环境，将有助于中药领域实现产业化、市场化，从而推动中药产业的国际化发展。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

制药企业药品研发效能提升措施探讨

孙佳利1，董敏2，张秀芳2，由春娜1*

2019, 50(07): 818-822. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.020

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药品研发具有高投入、高风险、低成功率的特点，药品研发能力是制药企业核心竞争和未来发展的驱动力，如何提升研发效能对制药企业来说至关重要。本文通过介绍国际公认的研发效能公式，分析研发效能的5 个影响因素，包括制药企业研发成本、进入临床的项目数、项目成功率、项目价值、研发周期，并针对性地提出改善建议，以提升我国制药企业药品研发效能。制药企业可以从制定完善的研发战略、制定和优化产品线布局、优化组织架构、完善项目管理制度、激发研发人员内驱力等几个方面来提升研发效能。

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