中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

干粉包衣技术的概况及应用进展

于盼盼，杨秋霞，侯琳，张焱，陆伟根*

2019, 50(05): 471-477. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.001

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干粉包衣技术根据促进包衣粉末黏附力的不同因素，主要分为3 种类型：固体或液态辅助干粉包衣、热黏合干粉包衣和静电干粉包衣。干粉包衣工艺能避免使用大量有机溶剂或水，干燥时间较薄膜包衣技术大大缩短，通过选择不同的包衣材料还可制得具有掩味、缓释、肠溶等功能的片剂或微丸等固体制剂。本文主要综述了干粉包衣技术的分类、主要影响因素及目前在药剂学领域的应用进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

粉体粒子的物理性质对片剂压缩成型性的影响

何英蒙，皮超，魏郁梦*

2019, 50(05): 478-489. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.002

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近年来，粉体粒子的物理性质对片剂压缩成型性的影响得到了国内外学者的广泛关注。粉体粒子的各物理性质对片剂压缩成型性的影响通常是通过影响粒子间的结合面积和结合强度来实现的。一般情况下，粒径较小、比表面积大且表面粗糙、不规则的颗粒压缩成型性较好。但粒径小、表面粗糙、不规则等因素会增大粒子间的摩擦力和黏着力，降低粉体粒子的流动性，从而影响片剂的质量。本文通过查阅、整理国内外相关文献资料，分别从粉体粒子的粒径及粒度分布、粒子形态、比表面积、晶型等方面对药物粉体粒子物理性质与片剂压缩成型性之间的关系进行了总结，以期为片剂的生产制备提供参考依据。

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专论与综述 Perspectives & Review

茚达特罗合成研究进展

陈炜，杨健

2019, 50(05): 490-498. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.003

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茚达特罗是由瑞士诺华制药公司开发的一种新型支气管舒张剂，属于超长效β2 受体激动药。本品由于快速持久的药效、良好的耐受性和安全性，成为临床上治疗慢性阻塞性肺病较为理想的药物。本文根据不同的起始物料和中间体，报道了共13 条茚达特罗及其关键中间体的合成路线。其中，以2- 氨基茚满为原料合成5,6- 二乙基-2- 氨基茚满的方法，操作简单、反应收率高；以5-[(1R)-1- 羟基-2- 氯乙基]-8- 苄氧基-1H- 喹啉-2- 酮为原料，经醇羟基保护、缩合、脱保护合成茚达特罗的路线，反应温和可控、副反应少、总收率高，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

3-(3,4- 二氯苯基)-N,N- 二甲基-3- 吗啉-1- 丙胺的立体异构体的合成、抗抑郁活性和毒性评价

王文韬1,2，郭政2，吴建威2，张庆伟2*，李建其2

2019, 50(05): 499-506. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.004

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合成制备5-HT/NE/DA 三重再摄取抑制剂3-(3,4- 二氯苯基)-N,N- 二甲基-3- 吗啉-1- 丙胺(SIPI6116) 的2 个立体异构体，并分别评价其抗抑郁活性、初步安全性及药代动力学特征。研究表明，左旋异构体( - )-SIPI6116 显示出更好的体内外抑制活性和更高的安全性，药代特征理想，有望作为新型抗抑郁候选药物进行深入开发。

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研究论文 Paper

氯法齐明的合成

黄文锋，周文祥，周龙，余文龙，胡佳兴*

2019, 50(05): 507-510. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.005

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2- 氟硝基苯(2) 与对氯苯胺在三乙胺作用下反应得N-(4- 氯苯基)-2- 硝基苯胺(4)，收率95％。以连二亚硫酸钠代替铁粉/ 氯化铵还原4 得N'-(4- 氯苯基) 苯基-1,2- 二胺(5)，避免了大量铁泥及氨氮废水的产生。以甲醇为溶剂，在三氯化铁存在下使5 发生自身交叉偶联脱氢反应合成10-( 对氯苯基) -2,10- 二氢-3-( 对氯苯胺基) -2- 亚胺基吩嗪( 6)，并对催化剂三氯化铁进行回收套用，使生产过程更加绿色环保。最后用二烷代替乙醇作溶剂，加入催化剂冰乙酸，使 6 与异丙胺反应得氯法齐明；后处理时采用混合溶剂( 二氯甲烷和甲醇) 打浆的方法进行纯化，纯度99.4％。改进后的工艺操作简捷、安全环保，总收率由45％提高至71％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

舒更葡糖钠的合成工艺优化

彭祥龙，鲍广龙，张乃华，陈成富，张贵民*

2019, 50(05): 511-513. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.006

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本研究对舒更葡糖钠的合成方法进行改进。以γ- 环糊精为起始物料，经对甲苯磺酰氯酰化得6- 全脱氧-6- 全对甲苯磺酸酯-γ- 环糊精( 3)。该法避免了溴素及五氯化磷的使用，克服了合成卤代烃中间体时产生三苯氧膦和磷酰化杂质的缺点；并且该反应条件温和，只需通过简单的重结晶操作即可得纯度合格的中间体。然后3 与3- 巯基丙酸在氢氧化钠条件下经取代反应制得目标产品。终产物用乙醇- 水纯化，加入质量比20％的活性炭，使其纯度由98％提高至99.5％，最大单杂小于0.1％。该法革除了柱色谱、透析方法等的使用，反应条件温和、操作简便、纯度高，总收率72.8％。

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研究论文 Paper

LpxC 抑制剂ACHN-975 的合成工艺优化

杜潇楠，张国宁，朱梅，王明华，王玉成，王菊仙*

2019, 50(05): 514-519. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.007

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本研究对LpxC 抑制剂ACHN-975(1) 的合成工艺进行改进。(E)- 丁基-2- 烯-1,4- 二醇(2) 经乙酰化反应得(E)- 4- 羟基丁基-2- 烯基乙酸酯(3)。以1.05 倍摩尔量的戴斯- 马丁试剂代替10 倍摩尔量的二氧化锰，氧化3 得(E)-4- 氧代丁基-2- 烯基乙酸酯(4)，反应时间由48 h 缩短至3 h，收率由64％提高至84％。4 经醛基保护后，以甲苯代替毒性较大的苯作溶剂，与(2R,3R)-2,3- 二羟基丁二酸二异丙酯反应得(4R,5R,E)-2-(3- 乙酰氧基丙-1- 烯基)-1,3- 二氧戊环-4,5- 二羧酸二异丙酯。而后经不对称Simmons-Smith 反应、水解反应、Corey-Fuchs 反应得[(1R,2R)-2-(2,2- 二溴乙烯基) 环丙基] 甲基乙酸酯。然后以Pd2(dba)3 和(4-MeOPh)3P 代替Pd(dba)2 和(4-MePh)3P 作催化剂，与4- 乙炔基苯甲酸甲酯经 Sonogashira 偶联反应成功制得4-[[(1R,2R)-2-( 乙酰氧基甲基) 环丙基] 丁-1,3- 二炔基] 苯甲酸甲酯，收率44.2％。最后经水解、缩合、脱保护、羟胺化反应制得1。优化后的工艺氧化剂用量少，反应时间短，避免了一类溶剂苯的使用，操作安全，总收率也由文献的0.26％提高至0.66％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

(1S,3S,5S)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 甲酰胺 3 个立体异构体的合成

于净平1，刘飞2，郭雅俊1，朱雪焱1，刘相奎1*

2019, 50(05): 520-523. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.008

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本研究设计合成了(1S,3S,5S)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 甲酰胺( 沙格列汀的关键中间体) 的3 个异构体。以(1S,3S,5S)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 羧酸乙酯为起始原料，经氢氧化锂水解得(1S,3S,5S)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 羧酸，与羰基二咪唑反应后，在碳酸钾作用下消旋化，再经氯甲酸异丁酯活化、氨化后制得(1S,3R,5S)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 甲酰胺。按照相同的方法，可由(1R,3R,5R)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 羧酸乙酯制得(1R,3R,5R)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 甲酰胺和 (1R,3S,5R)-2- 叔丁氧羰基-2- 氮杂双环[3.1.0] 己烷-3- 甲酰胺。这3 个异构体的结构均经MS、1H NMR 确证，可作为合成沙格列汀的立体异构体的重要中间体。

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研究论文 Paper

产青蒿酸酿酒酵母工程菌的抗性筛选

陈伟1，于文文1,2，陈亚军1，滕云1*，杨胜利2

2019, 50(05): 524-529. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.009

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本研究以产青蒿酸的酿酒酵母工程菌为出发菌株，通过3 种抗菌素( 诺尔斯菌素、遗传霉素和潮霉素B) 对出发菌株进行抗性筛选。研究表明，当诺尔斯菌素和潮霉素B 复合添加且添加浓度分别为150 和100 μg/ml 时，经抗性筛选获得的抗性菌株发酵产量高达(926.8±21.9)mg/L，与出发菌株的(785.3±18.1)mg/L 相比提高了18.0％。经多次传代验证，经抗性筛选获得的菌株遗传稳定性好，具备工业化生产价值。

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依非韦伦固体分散体的制备及其体内外评价

李金丰1,2，陆振举3，顾王文4，刘怡3，孙考祥1*

2019, 50(05): 530-538. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.010

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分别以聚维酮K29/32、共聚维酮S-630、聚乙烯己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus) 以及3 个规格的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，规格L、M 和H) 为载体材料，采用喷雾干燥技术制备依非韦伦固体分散体。以120 min 的动力溶解度为指标考察，筛选出增溶效果和抑晶效果较优的载体材料，并用全因子设计优化喷雾干燥的工艺参数。通过差示扫描量热(DSC) 法、X 射线粉末衍射(XRPD) 法和红外光谱(FT-IR) 法对优化所得的固体分散体进行物相鉴别。结果表明，L 规格的HPMCAS 增溶效果最好；依非韦伦与HPMCAS L 的质量比为1 ∶ 3 时制得的固体分散体在pH 6.8 磷酸盐缓冲溶液中120 min 的动力溶解度达到(955.97±5.13)μg/ml，比原料药提高了约66.7 倍；喷雾干燥工艺参数中泵的流速越慢、氮气流量越大，制得的固体分散体动力溶解度越高。DSC 和XRPD 结果表明依非韦伦以无定形分散在载体材料中，FT-IR 显示依非韦伦与载体材料分子之间以氢键结合。加速试验[40 ℃、相对湿度75％ ] 结果表明HPMCAS L 固体分散体在6 个月内较稳定；大鼠体内药动学试验表明，该固体分散体的cmax 和AUC0→t 分别为原料药的1.98 和1.79 倍。本试验表明以HPMCAS L 为载体制备的依非韦伦固体分散体可显著提高药物的溶解度和口服生物利用度。

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研究论文 Paper

奥美拉唑肠溶片的研制及其体内外评价

冯中，寻明金，张贵民*，姜修婷，郭辉

2019, 50(05): 539-545. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.011

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制备奥美拉唑肠溶片并测定其体外释放度，考察其在Beagle 犬体内的药动学特征。采用湿法制粒制备含药颗粒，与外加辅料混合均匀后压片，依次包隔离层和肠溶衣层，制得含奥美拉唑10 mg 的肠溶片。以奥美拉唑镁肠溶片( 洛赛克， 10 mg) 为参比制剂，进行体外释放和Beagle 犬体内药动学的对比试验。结果显示，自制制剂和参比制剂的体外释放曲线相似因子(f2) 计算值为86.17，因此判定二者的体外释放行为相似。自制与参比制剂在犬体内的AUC0→12 h、tmax 和cmax 分别为(2.40±0.52) 和(2.51±0.54)h·mg·L-1、(1.83±0.16) 和(1.90±0.13) h、(1.05±0.15) 和(1.05±0.12)mg/L ；经配对t 检验分析，两制剂间的tmax 和cmax 没有显著性差异(P>0.05)。自制肠溶片的相对生物利用度为(96.60±14.18)％。

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研究论文 Paper

不同动物皮肤和接收液pH 值对富马酸福莫特罗体外经皮渗透的影响

张婷婷，张定，李晓晖，田甜，汪晴*

2019, 50(05): 546-552. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.012

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分别采用大鼠、小鼠、裸鼠的背部皮肤和不同pH 值的接收液体系进行体外透皮试验，考察不同动物皮肤模型和接收液pH 值对富马酸福莫特罗体外经皮渗透性能的影响。结果显示，对于富马酸福莫特罗溶液，随接收液pH 值的升高 (pH 6.0 ～ 10.0)，大鼠全皮中12 h 累积透过量逐渐降低，而接收液pH 值对裸鼠全皮的经皮行为几乎没有影响。对于富马酸福莫特罗贴片，在大鼠去角质层皮肤中12 h 累积透过量约是大鼠全皮的7 倍；小鼠全皮中12 h 累积透过量约是裸鼠皮肤的10 倍。本试验提示，不同动物皮肤模型和接收液pH 值会显著影响可解离的富马酸福莫特罗的体外释放和经皮渗透行为，裸鼠或其他少毛囊的皮肤模型更适合用于可解离的弱酸弱碱性药物的体外经皮渗透性能评价。

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研究论文 Paper

制药企业生产环境凝固酶阴性葡萄球菌多位点序列分型方法的建立

宋明辉，李琼琼，秦峰，刘浩，杨美成*

2019, 50(05): 553-558. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.013

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凝固酶阴性葡萄球菌是药品生产环境的主要污染微生物。本研究以凝固酶阴性葡萄球菌为研究对象，基于泛基因组学筛选单核苷酸多态性看家基因序列，建立与评价目标靶基因PCR扩增方法，并通过目标靶基因序列多样性分析等步骤，研发了包含femA、ftsZ、gap、pyrH、rpoB 和tufA 共6 个看家基因序列且同时适用于多种常见凝固酶阴性葡萄球菌的多位点序列分型(MLST) 方法。应用本研究建立的MLST 方法，可将分离自制药企业生产环境中的118 株凝固酶阴性葡萄球菌(27 株表皮葡萄球菌、25 株溶血葡萄球菌、23 株科氏葡萄球菌、16 株人葡萄球菌、14 株沃氏葡萄球菌和13 株头状葡萄球菌) 分为73 个不同的序列型，辛普森指数为0.989。本研究建立的MLST 方法对多种凝固酶阴性葡萄球菌均具有良好的分型能力，为药品生产过程污染凝固酶阴性葡萄球菌的溯源调查提供了有力工具。

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研究论文 Paper

二维超高效液相色谱质谱联用技术测定注射用头孢替唑钠的杂质谱

刘洪祥1，王静2，曹晓云1，杨倩1*

2019, 50(05): 559-564. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.014

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建立了二维超高效液相色谱质谱联用法(2D-UPLC-MS) 研究注射用头孢替唑钠的杂质谱。一维色谱采用Waters BEH C18 色谱柱，以枸橼酸溶液∶乙腈(90 ∶ 10) 为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱，检测波长254 nm ；二维色谱采用Waters HSS T3 C18 色谱柱，以0.1％甲酸水溶液为流动相A，0.1％甲酸的乙腈溶液为流动相B，梯度洗脱；质谱采用电喷雾离子源，正离子模式检测。对注射用头孢替唑钠中的10 个杂质进行结构推断。本研究建立的方法可用于注射用头孢替唑钠杂质谱的分析，为更好地控制本品的质量提供帮助，也为同类药物杂质谱的研究提供思路。

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研究论文 Paper

柱前衍生高效液相色谱法测定聚山梨酯80 中过氧化氢的含量

蒋振东，杨琳*，卢巍，李建平

2019, 50(05): 565-567. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.015

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基于三苯基膦与过氧化氢可定量反应生成氧化三苯基膦的原理，建立了柱前衍生高效液相色谱法测定聚山梨酯80 中过氧化氢含量的方法。采用ZORBAX SB-C18 色谱柱，以乙腈∶水(60 ∶ 40) 为流动相，流速为1.0 ml/min，检测波长为225 nm，柱温为30 ℃。进样量为10 μl。结果表明，过氧化氢在0.18 ～ 18.00 μg/ml 范围内线性关系良好(r=0.999 9)，平均回收率为95.1％，RSD 为2.72％。该方法准确可靠、灵敏度高，可作为聚山梨酯80 中过氧化氢的含量测定方法。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

企业新技术风险评估机制研究

熊枫1，江胜强2*

2019, 50(05): 568-572. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.016

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随着新技术不断产生，其带来便利的同时也带来一定风险，目前企业面临的最大风险是新技术风险。本文通过实证研究的方式，分析新技术风险的来源及现有医药企业风险评估机制的优缺点，为帮助医药企业构建良好的新技术风险评估机制、实现有效的风险规避提出建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

现行国内外药品工艺验证指南解读

张兰平，王媛

2019, 50(05): 573-578. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.05.017

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国际人用药品注册技术协调会(ICH) 于2017 年6 月19 日，正式公布原中国国家食品药品监督管理总局(CFDA) 加入其成为成员国，意味着中国药品监管和药品注册技术要求与国际协调一致的紧迫性和必要性。通过对中国、美国、欧盟、世界卫生组织(WHO) 等关于药品生产工艺验证指南的学习，结合经验及实例，对国内外生产工艺验证要求进行解读，确定基于风险的、生命周期工艺验证方法即现代工艺验证方法，已经得到国内外权威监管机构及制药企业的认可。

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