中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

Negishi 交叉偶联反应在药物化学中的应用

张庆文

2019, 50(04): 359-382. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.001

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赢得诺贝尔化学奖殊荣的Negishi 交叉偶联反应是构建碳碳键的强有力工具。本文介绍了Negishi 反应的基本概况和新近进展，着重以应用实例阐述Negishi 反应在药物、候选药物和天然产物等生物活性分子合成中的重要价值，以期促进Negishi 反应在学术界和工业界的运用和创新。

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专论与综述 Perspectives & Review

生理药代动力学建模在药剂学中的应用

刘宏锐1，陈芳1*，相小强2，全应军3，金莎莎2

2019, 50(04): 383-391. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.002

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生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetics，PBPK) 模型是药物研究的一种重要数学建模方法。它可以利用临床前数据预测药物在人体内的药代动力学行为，也可以探索年龄、种族或疾病状态等各种生理参数对人体药代动力学的影响，指导给药剂量和用药方案，以及评估药物- 药物相互作用。近十几年来，PBPK 建模在学术界和医药界迅速发展，已被广泛运用于药物研发的各个阶段。本文简要介绍了PBPK 建模的基本概念与方法, 从药物处方前研究、剂型开发、食物效应、群体药代动力学及仿制药的生物等效性等方面讨论了其在药物制剂研发中的应用及前景。

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研究论文 Paper

氟哌噻吨癸酸酯的合成

陈道鹏1，王圣庆1，杨相平1，马彦琴1，张桂森2

2019, 50(04): 392-395. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.003

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本研究开发了一种分离(Z)- 氟哌噻吨(8) 的新方法。首先以2- 三氟甲基-9- 噻吨酮(2) 为原料，依次经格氏反应、脱水和加成反应得(Z/E)- 氟哌噻吨盐酸盐(6)，3 步收率69.6％。用氨水使6 游离，再定量加入HCl/ 乙酸乙酯，利用(E)- 氟哌噻吨盐酸盐优先成盐析出除掉(E)- 异构体；然后将母液回收再成盐得(Z)- 氟哌噻吨盐酸盐(7)。7 再经游离、重结晶得8，纯度99.9％，2 步收率29.6％。最后8 和癸酰氯反应得氟哌噻吨癸酸酯，总收率15.3％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

培美曲塞二丙氨酸盐的合成

高纪，许建国，臧超，唐云峰，张贵民*

2019, 50(04): 396-398. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.004

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本研究基于培美曲塞二钠的合成工艺，设计了一种化学性质稳定的培美曲塞二丙氨酸盐的合成方法。4-[2-(2- 氨基-4,7- 二氢-4- 氧代-3H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酸(4) 经乙酸酐保护氨基得4-[2-(2- 乙酰胺基-4,7- 二氢-4- 氧代-3H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酸，然后与L- 谷氨酸二乙酯(3) 经缩合反应得N-[4-[2-(2- 乙酰胺基-4,7- 二氢-4- 氧代-3H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5- 基) 乙基] 苯甲酰基]-L- 谷氨酸二乙酯。在氢氧化钠条件下水解后，再和丙氨酸成盐得目标产物，纯度99.5％，总收率69.1％ ( 以3 计)。本工艺对4 的2- 位氨基进行保护，可避免4 的自身缩合杂质的生成；同时用氨基保护策略代替原文献的用对甲苯磺酸成盐步骤，避免了遗传毒性杂质的生成。本工艺反应条件温和、操作简捷，可为培美曲塞剂型的开发提供更多选择。

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研究论文 Paper

声敏剂DEG 的合成

陈俊磊，赵明*，时志春，李军，张树军

2019, 50(04): 399-402. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.005

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首次报道了声敏剂DEG 的合成工艺。氯化血红素(2) 在溴化氢的乙酸溶液中经脱铁及加成反应后，再与二乙二醇浓硫酸催化下经醚化及酯化得7,12- 双[1-[2-( 羟基乙氧基) 乙氧基] 乙基]-3,8,13,17- 四甲基卟啉-2,18- 二丙酸二(2- 羟基乙氧基) 乙酯，收率83.2％。与无水乙醇经酯交换反应得7,12- 双[1-[2-( 羟基乙氧基) 乙氧基] 乙基]-3,8,13,17- 四甲基卟啉-2,18- 二丙酸二乙酯。然后按照先配位再水解的思路，先与四水合二氯化锰配位得锰-7,12- 双[1-[2-( 羟基乙氧基) 乙氧基] 乙基]-3,8,13,17- 四甲基卟啉-2,18- 二丙酸二乙酯，最后经氢氧化钠水解、盐酸酸化得目标化合物，纯度 95.2％，总收率73.1％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

超声波相转移催化合成苜蓿素

褚朝森1,2，王晓丽1，胡玉涛1，李天雪1,2，王政3

2019, 50(04): 403-405. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.006

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本研究报道了一种合成苜蓿素的新方法。间苯三酚(2) 与氯乙腈在氯化锌存在下在盐酸/ 乙酸乙酯中缩合得2-(2- 氯-1- 亚胺基乙基) 苯-1,3,5- 三酚(3)，不经纯化直接在稀盐酸中水解得2- 氯-1-(2,4,6- 三羟基苯基) 乙酮(4)。4 在超声波作用和相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB) 存在下，与丁香醛环合制得目标化合物。本工艺原料价廉易得、反应条件温和、操作便捷、绿色高效，总收率74.1％ ( 以2 计)。由4 制备目标化合物的方法未见文献报道。

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研究论文 Paper

嗜热S- 腺苷甲硫氨酸合成酶的固定化及S- 腺苷甲硫氨酸的制备

化浩举1，吴勇1，黄宗庆1，张喜全2，冯军1*

2019, 50(04): 406-410. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.007

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本研究以固定化酶比活力、酶活力回收率和反应稳定性为指标，比较了氨基树脂和环氧树脂固定S- 腺苷甲硫氨酸合成酶的差别。结果显示氨基树脂固定化效果好，固定化酶比活力为(27.91±1.33)U/g，固定化酶活力回收率为 (25.78±1.23)％，连续反应稳定性好。优化后固定化酶的反应条件如下：上样体积为20 BV，流速为3 BV/h，盐类型为硫酸钾与硫酸镁，产物S- 腺苷甲硫氨酸的摩尔转化率达(61.78±1.91)％。固定化酶反应液经DK-1 阳离子交换色谱柱纯化后得到纯度大于98％的S- 腺苷甲硫氨酸(SAM)，收率为(71.50±1.61)％。

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研究论文 Paper

达托霉素的分离纯化工艺

郭朝江，王蒙，刘忠，李春利，张贵民*

2019, 50(04): 411-415. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.008

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联合应用反相色谱树脂和离子交换树脂分离纯化达托霉素，比较各树脂的载样量、累积洗脱回收率和纯化倍数确定树脂型号。依次采用LP20MM 反相色谱树脂、NM-Q 离子交换树脂和XT-30 反相色谱树脂进行分离纯化，纯化工艺参数：将粗分离发酵液上样于LP20MM 反相色谱树脂柱，用10％乙腈溶液洗脱，收集达托霉素纯度大于80％的洗脱液，上样于NM-Q 离子交换树脂柱，用10 g/L 氯化钠溶液洗脱，收集达托霉素纯度大于90％的洗脱液，上样于XT-30 反相色谱树脂柱，用50％乙醇( 含乙酸铵40 mmol/L) 溶液洗脱，收集达托霉素纯度大于99％的洗脱液，经纯化后达托霉素的纯度达到99.3％，纯化收率为57.5％。

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制药企业生产环境中污染葡萄球菌菌种鉴定方法的比较评价及毒素基因调查分析

李琼琼，宋明辉，秦峰，刘浩，杨美成*

2019, 50(04): 416-421. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.009

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比较评价16S rRNA 序列比对、VITEK 2 Compact 微生物鉴定系统和RiboPrinter 鉴定系统对制药企业生产环境中分离的92 株葡萄球菌菌种鉴定的准确性，研究12 种毒素编码基因在制药企业生产环境污染葡萄球菌中的分布规律。结果表明92 株葡萄球菌均为凝固酶阴性菌，可分为8 个葡萄球菌菌种，其中表皮葡萄球菌污染率最高(27.2％ )。16S rRNA 序列比对分析不能有效区分头状葡萄球菌和山羊葡萄球菌，RiboPrinter 鉴定系统易把假中间葡萄球菌错误鉴定为中间葡萄球菌，而VITEK 2 Compact 鉴定系统对头状葡萄球菌、人葡萄球菌、巴氏葡萄球菌和科氏葡萄球菌中的部分菌株存在不能有效鉴定或鉴定错误。在92 株凝固酶阴性菌中共检出7 种毒素基因(pvl，sea，seb，sec，sed，egc 和eta)，其中杀白细胞毒素基因pvl 的检出率最高(8.70％ )，其次为肠毒素基因sec(6.52％ )。综上所述，16S rRNA 序列比对分析和 RiboPrinter 鉴定系统对不同种葡萄球菌的鉴定准确性优于VITEK 2 Compact 鉴定系统。制药企业生产环境中污染的凝固酶阴性葡萄球菌具有一定潜在致病性，今后在药品微生物检验与生产过程中应加强对凝固酶阴性葡萄球菌的监控。

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喷雾冷冻干燥法制备布地奈德富马酸福莫特罗干粉吸入颗粒及其特性评价

许莹1，王嘉新2，栾瀚森2*，王浩2

2019, 50(04): 422-429. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.010

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现有的复方干粉吸入剂产品，通常使用各活性药物成分的微粉化颗粒和乳糖载体物理混合而得，不同活性成分颗粒的大小和形态的差别可能引起它们空气动力学行为的不同，从而导致两组分的递送剂量不均一。本试验采用喷雾冷冻干燥法制备了无载体的布地奈德和富马酸福莫特罗混合颗粒。考察制备过程中雾化压力、供液流速、药液浓度对最终样品的物理特性的影响。结果表明，复方粉末中药物均为无定形形态，扫描电镜下观察到颗粒呈多孔性球状，测得其比表面积为57 m2/g，几何中值粒径为11 μm，玻璃化转变温度为90 ℃。采用Aerolizer? 装置在90 L/min 流速下通过新一代撞击器测得2 种组分空气动力学行为高度一致，细微颗粒分数(FPF) 达到50％，中位空气动力学粒径(MMAD) 约为 3.3 μm。雾化压力会影响颗粒的几何粒径从而影响其空气动力学行为，供液流速对几何粒径无显著影响，药液浓度对颗粒空气动力学行为的影响不显著。

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阿昔莫司-异烟酰胺共晶的制备、表征及性质研究

郭立红1,2，夏祥来1，翟立海1,2，张贵民1,2*

2019, 50(04): 430-435. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.011

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采用溶液结晶法制备了由一分子异烟酰胺和一分子阿昔莫司组成的阿昔莫司- 异烟酰胺共晶。将异烟酰胺和阿昔莫司在65 ℃条件下加热溶于甲醇，将溶清液趁热过滤，以500 r/min 搅拌1 h，缓慢降温(0.2 ℃ /min) 至室温，析晶36 h，析出白色细针状晶体，抽滤干燥，即获得阿昔莫司- 异烟酰胺共晶。应用单晶X 射线衍射(SCXRD)、X 射线粉末衍射 (XRPD)、同步热分析(TGA/DSC) 对阿昔莫司- 异烟酰胺共晶进行了结构表征，并对其稳定性、溶解度以及药效等性质进行了研究。结果显示，共晶在不同pH 值介质中的溶解度是阿昔莫司的2 倍。大鼠的降血脂试验中，相对于与模型组，共晶组和阳性对照( 乐知苹) 组大鼠血清中甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平明显下降；共晶组和阳性对照组间则无显著差异(P>0.05)。

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直接压片辅料无水磷酸氢钙的粉体学性质评价

杨秋霞，肖燕，陆伟根，奚泉*

2019, 50(04): 436-440. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.012

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评价了6 种型号无水磷酸氢钙(anhydrous dicalcium phosphate，DCPA)，即Fujicalin? SG、A-TAB、DI-CAFOS? A60、DI-CAFOS? A150、C1890D 和Emcompress? 的粉体学性能，为其在直接压片工艺中的应用提供理论基础。利用激光粒度仪和偏振光显微镜考察各DCPA 的粒子大小和外观形态；使用振实密度仪测定其松密度和紧密度，并采用 Hausner 比值、压缩度及川北方程参数综合评价各粉体的流动性和充填性；采用抗张强度- 压力回归方程评价粉体的压缩特性。结果表明，6 种型号DCPA 的d(0.9) 依序为：DI-CAFOS? A60Emcompress?>C1890D≈A-TAB>DI-CAFOS? A150 ；充填性优劣顺序为DI-CAFOS? A60>Fujicalin? SG>Emcompress?>C1890D>A-TAB>DI-CAFOS? A150 ；可压性顺序为DI-CAFOS? A60>Emcompress?>DI-CAFOS? A150>A-TAB>Fujicalin? SG>C1890D。不同型号DCPA 的大小形态各异，从而导致其流动性、充填性和可压性等粉体学性质各有特点，充分了解其粉体学性质，有助于它们在直接压片工艺中的合理应用。

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研究论文 Paper

ICP 法测定预灌封注射器中的可提取总钨量

侯晴晴1,2，张兵2，朱涵超2，张毅兰2*

2019, 50(04): 441-444. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.013

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建立电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP) 法测定预灌封注射器(PFS) 中钨的提取量和迁移量的方法。分别对提取溶剂(4％乙酸溶液、水和0.5％氨水溶液)、提取部位( 不锈钢针头、针头连接玻璃尖端和整支注射器) 和提取条件( 高压灭菌和超声) 进行考察，确定提取溶剂为0.5％氨水溶液，对整支注射器进行灌装提取且121 ℃高压灭菌1 h 时，钨提取效率最高。用pH 4.0 和pH 7.0 乙酸铵缓冲液作为介质模拟迁移试验，测定迁移溶液中的钨含量。本研究建立的方法简单易行且准确可靠，可作为PFS 中钨总量的测定方法。

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研究论文 Paper

两种盐酸阿考替胺水合物在Beagle 犬体内的药动学

肖小阳，张国顺，张淑秋*

2019, 50(04): 445-449. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.014

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以盐酸阿考替胺三水合物为原料制备盐酸阿考替胺一水合物。以4 只Beagle 犬为模型动物，采用交叉给药方式分别口服给予(10 mg/kg) 盐酸阿考替胺三水合物和一水合物胶囊，以静脉注射(2.5 mg/kg) 三水合物溶液为参比，采用液相色谱- 串联质谱法，以丁螺环酮为内标，测定Beagle 犬血浆中阿考替胺的浓度，并计算盐酸阿考替胺的2 种水合物胶囊在Beagle 犬体内的药动学参数及生物利用度。结果表明，Beagle 犬口服盐酸阿考替胺三水合物及一水合物胶囊后， AUC0→t 为(3 613±788.7) 和(2 904±910.3)h·ng·ml-1，t1/2 为(1.36±0.17) 和(1.33±0.44)h，MRT 为(1.87±0.07) 和(1.66±0.11)h， Beagle 犬静脉给予三水合物溶液后的AUC0→t 为(2 949±497.9)h·ng·ml-1、t1/2 为(1.15±0.13)h、MRT 为(1.39±0.08)h。盐酸阿考替胺三水合物和一水合物胶囊在Beagle 犬体内的口服生物利用度分别为(31.2±7.8)％和(27.6±11.3)％。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于注册申请人视角的药品优先审评制度实施情况调查分析

陆承坤，王雨杉，蒋蓉，邵蓉*

2019, 50(04): 450-455. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.015

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本研究从适用范围和审评程序的角度系统介绍我国药品优先审评制度。在政策发展现状分析基础上，随机选取部分国内制药企业进行问卷调研，从注册申请人角度分析优先审评制度实施中存在的问题，为制度完善提供实证经验。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

医药工业的计算机化过程中遗留系统的验证策略

赵晨阳，朱建伟*

2019, 50(04): 456-463. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.016

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随着医药工业设备的自动化、信息化程度越来越高，计算机化系统为制药企业提供了更好的操作保证，也提高了生产的效率和收益率。因此，药品生产质量过程中的计算机化系统的合规性已成为医药工业依从GMP 法规的重要要求。本文通过分析研究，对我国企业在GMP 附录11《计算机化系统》正式实施之前已经使用的遗留系统的合规性问题，提出基于风险评估，以差距分析法验证遗留系统的验证策略。同时结合笔者实践项目“A 公司在线粒子监控系统的验证” 来说明如何对企业的遗留系统进行计算机化系统验证。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

GMP 背景下的制药企业六西格玛管理应用研究：以BT 公司为例

李东昂，梁毅*

2019, 50(04): 464-469. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.04.017

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本文探究了六西格玛管理与药品GMP 的整合模式以及六西格玛管理在制药行业的应用策略。首先介绍了六西格玛管理的内涵，比较了在药品生产质量管理体系中六西格玛管理与GMP 管理的异同点，发现由于六西格玛管理与GMP 既具有全面质量管理的共同内在属性，又有很强的互补性，所以我们认为在GMP 基础上建立六西格玛体系能够起到事半功倍的效果。我们设计了一套GMP 背景下的六西格玛系统构建方案，最后使用六西格玛管理的DMAIC 流程拟解决BT 公司的A 产品质量问题，认为运用六西格玛管理可以有效解决制药企业遇到的“疑难杂症”，为企业带来巨大收益。

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