中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

胃滞留给药系统的研究进展

胡满钰1,2，朱壮志2，王浩2*

2019, 50(03): 241-251. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.001

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药物在吸收部位的停留时间是影响治疗效果的关键因素之一。传统的口服给药系统往往由于快速的胃排空、较短的胃肠道转运时间，在药物完全释放之前就被排出体内，导致给药次数频繁、生物利用度降低。胃滞留给药系统 (gastroretentive drug delivery system，GRDDS) 的开发使药物在胃部长时间停留成为可能，它主要依靠增大制剂的尺寸、提高黏附性或改变密度等方式来避免快速胃排空。GRDDS 能使药物在胃肠道上端的吸收程度增大、生物利用度提高，从而提高临床疗效、减少给药次数、增加患者的顺应性，目前已有多个产品上市。本文综述了GRDDS 的研究进展，主要包括其影响因素、分类及体内评价方法，并展望了GRDDS 的应用前景。

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专论与综述 Perspectives & Review

影响片剂溶出度的因素分析

刘超1,2，宗剑飞1,2

2019, 50(03): 252-259. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.002

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溶出度是药品研发单位优化片剂处方工艺和监管部门监测片剂质量疗效的关键评价指标，是药品生物利用度和生物等效性的首要预测手段。鉴于我国加入人用药品注册技术要求国际协调会的现状及国家药品监督管理局对仿制药和一致性评价审评审批政策的调整，制剂工艺已经成为药企及相关研究机构的关注焦点与需求重点。为达到与参比制剂相似的溶出曲线，本文围绕药物的溶解能力，从原料药粒度和晶型控制水平、辅料特性及用量-配比限度、制粒与压片工艺关键技术点、溶出试验方法建立细节与分析验证等层面，基于理论依据，结合研究实践，对影响片剂溶出度的相关因素进行了系统总结和讨论，以期为片剂研发提供必要的参考和借鉴。

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专论与综述 Perspectives & Review

化学合成原料药生产设备清洗的关键因素探讨

王庆，朱建伟*

2019, 50(03): 260-269. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.003

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本文根据国外法规及相关行业指导原则，结合实际工作经验，对化学合成原料药生产过程中设备清洗需要考虑的因素进行综述和探讨。本文介绍了清洁可接受水平、清洗方法、清洁验证等重要概念及方法，并通过具体实例讨论了化学合成原料药生产设备清洗的关键因素，为化学合成原料药生产设备清洗提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

艾滋病广谱中和抗体专利分析

吴雅迪1，张颍帅2，张冬梅1*

2019, 50(03): 270-279. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.004

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利用Derwent Innovation 平台，以(broadly neutralizing antibod* or broadly-neutralizing antibod* or bNAb*) and (HIV or human immunodeficiency virus or AIDS or acquired immune deficiency syndrome) and vaccin* 为检索词，检索条件是在标题或摘要中出现检索词，检索时间截至2018 年8 月7 日，筛选出309 件广谱中和抗体的专利申请，同族专利45 件。该领域自1993 年出现专利申请，2011 年达到峰值后呈下降趋势。该领域最重要的目标市场是美国和欧洲。美国的国际艾滋病疫苗行动组织、Scripps 研究所、美国国家健康研究院、杜克大学、加州大学Santa Cruz 分校、儿童医学中心和纽约大学是领先的研究机构，前3 位的发明人分别为杜克大学的Haynes Barton F、国际疫苗行动组织的 Phogat Sanjay K 和 Hoffenberg Simon。该领域已具有一定的技术基础并处于改进中且与治疗有联系。

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研究论文 Paper

盐酸坦洛新合成工艺优化

朱安国，王洪刚，董维超，郭勤芳，张贵民*

2019, 50(03): 280-283. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.005

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本研究对盐酸坦洛新的合成工艺进行了改进。1-(4- 甲氧基苯基) 丙-2- 酮在二氯甲烷中经氯磺酸/ 氯化亚砜反应后再与氨水反应得2- 甲氧基-5-(2- 氧代丙基) 苯磺酰胺，收率91％。然后在Raney Ni 催化下与(R)-(+)-α- 甲基苄胺反应得5-[[(2R)-2-[(1R)-N-(1- 甲基苄基)] 氨基] 丙基]-2- 甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。本步反应以DMF 代替甲醇作溶剂，提高了物料溶解性，减少了催化剂Raney Ni 的用量，收率也由58％提高至90％。再与对甲苯磺酸( 邻乙氧基苯氧乙基)- 酯经胺酯交换以及Pd-C 氢解脱苄即得目标产品，纯度99.9％，手性纯度99.9％，总收率60.3％。优化后的工艺反应条件温和、操作简便，已经公斤级放大验证。

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研究论文 Paper

(S)-苹果酸卡博替尼的合成工艺改进

张立娟1，韩潇1*，陈瑞2，陈慧琼3

2019, 50(03): 284-286. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.006

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本研究对(S) - 苹果酸卡博替尼的合成工艺进行了改进。以价廉的4- 氯-6,7- 二甲氧基喹啉(2) 为原料，与N- 叔丁氧羰基-4- 羟基苯胺(3) 反应制得[4-[(6,7- 二甲氧基喹啉-4- 基) 氧基] 苯基] 氨基甲酸叔丁酯(4)。采用3 代替对氨基苯酚避免了2 的氯原子与裸露氨基产生副反应，简化了精制过程。4 脱保护得6,7- 二甲氧基-4-(4- 氨基苯氧基) 喹啉，直接与价廉的1-[(4- 氟苯基) 氨基甲酰基] 环丙烷羧酸经缩合反应得卡博替尼，最后与(S)- 苹果酸成盐得目标化合物。优化后的工艺反应条件温和、成本低、操作简便，总收率85.7％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

新型喹啉类化合物的合成及其DPP-4 抑制作用

孟祥国1,2，林快乐3，张伟3，周伟澄3，徐一新1,2*

2019, 50(03): 287-295. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.007

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二肽基肽酶-4(DPP-4) 被普遍认为是最具前景的2 型糖尿病治疗靶点之一。本文以联苯化合物A7 为先导化合物设计并合成了10 个未见文献报道的2-(2,4- 二氯苯基) -3- 氨甲基-4- 取代-6- 取代喹啉衍生物(B1 ～ B10)，并测定其对DPP-4 的抑制率和IC50 值。目标化合物通过引入的氮原子和芳香环可增强与酶Arg 125 和Tyr 547 残基的作用。其中， B2 ～ B5(IC50=0.080 ～ 0.331 μmol/L) 和B7 ～ B10(IC50=0.104 ～ 0.509 μmol/L) 显示出较好的体外抑制活性，与阳性对照药西格列汀(IC50=0.035 μmol/L) 相当。

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研究论文 Paper

穿心莲内酯衍生物的合成及其体外肾毒性筛选

余青青1，谷丽丽2，黄文海2，陆红1，张信岳2*

2019, 50(03): 296-301. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.008

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以天然产物穿心莲内酯为原料，对其C3、C14 和C19- 位羟基进行修饰，合成了6 个穿心莲内酯14- 位羟基酯化衍生物， 6 个脱除C14- 位羟基的脱水穿心莲内酯衍生物，以及5 个C14- 位脱水、C3- 位氧化的穿心莲内酯衍生物。这17 个目标化合物的结构均经核磁和质谱确证。采用MTT 法，选用人肾小管上皮细胞(HK-2) 进行初步体外肾毒性研究。结果显示， C14- 位羟基酯化衍生物对HK-2 细胞的毒性作用高于穿心莲内酯，而脱除C14- 位羟基的脱水穿心莲内酯衍生物的毒性作用显著低于穿心莲内酯。

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研究论文 Paper

剪切工艺对含黄原胶的口服混悬液溶出性能的影响

杨秋霞，肖燕，陆伟根，奚泉*

2019, 50(03): 302-307. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.009

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以黄原胶为增稠剂，采用不同的剪切工艺参数制备康唑类药物(BKZ) 的口服混悬液，测定了所得混悬液的溶出度、粒径及黏度，并考察黄原胶及其与果葡糖浆和甘油的组合物的水分散液在溶出介质中的分散状态及溶解速度，以确定剪切工艺对含黄原胶口服混悬液的溶出速度的影响，并探讨其中的机制。结果表明，在BKZ 口服混悬液中，黄原胶与果葡糖浆和甘油可形成稳定的凝胶结构，该凝胶结构的稳定性是影响混悬液溶出速度的关键因素。高剪切工艺对凝胶结构有不可逆的破坏作用，从而会加快主药的溶出速度和降低制剂的黏度；且随着剪切速率和剪切时间的增加，主药的溶出速度增加，混悬液的黏度下降并在停止剪切后不会恢复。根据QbD(quality by design) 原则，在以黄原胶为增稠剂的口服混悬液的研发过程中，应充分重视黄原胶的流变学性质，以及剪切工艺对关键质量属性( 溶出性能) 的影响；并通过制剂溶出速度的变化，确定剪切工艺参数的操作范围，优化工艺设计，增强制备过程的工艺稳定性。

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研究论文 Paper

湿度对穿心莲内酯固体分散体稳定性的影响

衷友泉1，张守德2，赵国巍2,3*，曾庆云2，林晴1

2019, 50(03): 308-314. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.010

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考察了湿度对穿心莲内酯固体分散体稳定性的影响，为穿心莲内酯固体分散体贮存环境的选择提供了依据。将以聚乙二醇8000 为载体制备的穿心莲内酯固体分散体置40 ℃，相对湿度分别为(55±5)％、(75±5)％和(95±5)％的环境下，定期测定不同湿度条件下穿心莲内酯固体分散体的理化性质及溶出行为。红外光谱分析说明不同湿度条件下，固体分散体中穿心莲内酯与聚乙二醇8000 之间都存在分子间相互作用。热重分析表明随着相对湿度的增大和贮存时间的延长，穿心莲内酯固体分散体的热稳定性逐渐降低。差示扫描量热分析说明湿度能影响固体分散体中穿心莲内酯晶体的含量。吸湿率曲线表明，相对湿度越大，穿心莲内酯固体分散体的吸湿率越大。溶出试验表明，穿心莲内酯固体分散体在(95±5)％的高湿度条件下贮存30 d 后，溶出率才大幅度降低。本试验结果表明，相对湿度能够显著影响穿心莲内酯固体分散体的稳定性，因此穿心莲内酯固体分散体适宜保存在40 ℃以下的低湿度环境中。

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研究论文 Paper

高载药量恩杂鲁胺固体分散体的制备及体外评价

饶秋红1，丘振文1，罗丹冬1，李庆国2，刘莺燕3*

2019, 50(03): 315-319. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.011

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通过喷雾干燥方法制备载药量高达60％的恩杂鲁胺二元和三元固体分散体，以提高其溶出度。通过表观溶解度试验考察了4 种辅料[ 聚乙烯己内酰胺- 聚乙酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚丙烯酸树脂(Eudragit L100)、乙烯吡咯烷酮- 乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA64) 和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)] 的增溶作用和抑晶效果，从中筛选合适的辅料；又加入表面活性剂( 十二烷基二苯醚二磺酸钠盐和十二烷基硫酸钠) 制备了三元固体分散体，并进行体外溶出度试验。采用X 射线粉末衍射(XRPD)、扫描电镜(SEM) 和差示扫描量热(DSC) 分析对制备的固体分散体进行物相鉴别。结果表明，以Soluplus 为辅料制备的二元无定形恩杂鲁胺固体分散体能显著提高药物的溶出速率和溶解度。三元固体分散体相较于二元固体分散体能进一步改善恩杂鲁胺的溶解性能，且对过饱和状态下的药物具有良好的抑晶作用。

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研究论文 Paper

重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对急性肝衰竭小鼠肝脏保护作用的评价

朱晨岑，郑滢，肖欣怡，朱建伟，袁运生*

2019, 50(03): 320-324. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.012

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采用(+)-D- 氨基半乳糖盐酸盐(D-Ga1N) 结合脂多糖(LPS) 诱导小鼠急性肝衰竭(AHF) 来评价重组人白细胞介素-1 受体拮抗剂(rhIL-1Ra) 对肝脏的保护作用。本研究用SPF 级雄性C57BL/6 小鼠建立AHF 模型。造模前1 h，小鼠腹腔注射3、9 mg/kg 的rhIL-1Ra 或等体积的生理盐水(NS)，注射造模药物后4 h 采集小鼠血液和肝组织样本。分析各组小鼠循环中的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL) 水平和肝组织切片，并用荧光定量PCR 方法分析肝组织中一氧化氮合成酶2(NOS2) 和白细胞介素-6( IL-6) 的表达水平变化。本研究还进一步通过死亡率试验考察 rhIL-1Ra 对AHF 模型小鼠的保护作用。结果表明，9 mg/kg 剂量的rhIL-1Ra 可以显著抑制AHF 模型小鼠循环中的ALT 和AST 活性以及TBIL 水平，减轻肝组织坏死和肝细胞变性程度，降低肝组织中NOS2 和IL-6 的表达。2 个剂量(3 和 9 mg/kg) 的rhIL-1Ra 都可以显著地改善AHF 模型小鼠的生存率。结果表明，rhIL-1Ra 在AHF 药物开发和临床应用中具有潜在价值。

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研究论文 Paper

白芨真空冷冻干燥特性研究及其质量评价

徐磊1,2，王礼中3，崔秀明1,2，杨野1,2，王承潇1,2*

2019, 50(03): 325-331. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.013

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以真空冷冻干燥过程中的干燥速率、生产率和面积收缩率为特性指标，以白芨多糖、联苄类化合物和醇溶性浸出物3 种有效成分的含量及耗电量为考察指标，考察真空压强、隔板温度和切片厚度对白芨干燥特性和考察指标的影响。采用多指标层次分析法结合正交试验，优化白芨真空冷冻干燥工艺。通过傅里叶变换红外光谱(FTIR) 和扫描电子显微镜(SEM) 对白芨真空冷冻干燥产品的质量进行评价。在优化的工艺条件( 真空压强55 Pa，隔板温度58 ℃和切片厚度 5 mm) 下，白芨多糖、联苄类化合物、醇溶性浸出物的含量和耗电量分别为(11.69±0.13)％、(2.14±0.06)％、(15.98±0.24)％和19.0 kW·h-1，综合评分最高，真空冷冻干燥后的样品细胞损伤少且质地疏松，商业价值高。

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研究论文 Paper

连翘药材、标准汤剂、中间体和配方颗粒的HPLC 指纹图谱相关性

曹静亚1,2，李智宁1,2，李飞飞1,2，陈玲2,3，魏悦1,2*

2019, 50(03): 332-337. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.014

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建立了连翘药材、标准汤剂、中间体和配方颗粒的HPLC 指纹图谱，并对其相关性进行研究。采用Agilent Eclipse XDB-C18 反相色谱柱，以甲醇和水为流动相进行梯度洗脱，流速1.0 ml/min，柱温25 ℃，检测波长235 nm。连翘10 批药材、标准汤剂、中间体及配方颗粒指纹图谱均呈现10 个共有特征峰，呈良好的相关性。在10 个共有峰中分析确认了6 个化学成分，分别为forsythenside F(3 号峰)、连翘酯苷Ⅰ (4 号峰)、(+)- 松脂醇-4-O-β-D- 吡喃葡萄糖苷(5 号峰)、连翘酯苷A(7 号峰)、连翘苷(8 号峰) 及连翘脂素(10 号峰)。连翘药材、标准汤剂、中间体和配方颗粒的主要化学成分组成基本相同，建立的HPLC 指纹图谱方法可用于连翘配方颗粒生产全过程的质量控制。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国仿制药一致性评价沿革及评价方法分析

杨庆，刘玲玲，周斌*

2019, 50(03): 338-344. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.015

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我国仿制药质量和疗效一致性评价开展至今，已取得突破性进展，目前已有57 个品规通过。本文通过梳理相关政策和文献调研，系统性概述我国开展仿制药一致性评价的沿革和评价方法，并对已通过一致性评价的品种进行了深入分析。根据各类评价方法的特点，最终提出一致性评价方法的选择原则和决策建议，为企业合理选择一致性评价方法提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中药制药装备发展现状与对策

邓锦松1，张海燕1*，李艳2，吴升星1，杨明1,3

2019, 50(03): 345-348. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.016

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近年来，随着医改稳步推动，各类医药行业政策密集发布，根据不完全统计，2017 年仅国家级发布文件已超300 余份。本文基于国家相关部委提出的十三五规划、国家“制造强国”战略及中药制药装备发展现状，拟对中药制药装备发展现状进行讨论，并提出一些对策和思路的建议，为中药制药装备转型升级提供有益参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

ICH Q4 指导原则简介

徐昕怡1，许华玉1，张启明2，洪小栩1*

2019, 50(03): 349-354. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.017

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本文简要介绍了国际人用药品注册技术协调会( ICH)Q4 指导原则提出的背景意义、组织架构、附件的制定流程、附件内容和使用方法，以期为我国药监机构加入ICH 后的中国药典的编制提供帮助。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于面板数据模型的中国生物医药产业园区投入与产出关系研究

徐凯1,2，孙利华1*

2019, 50(03): 355-358. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.03.018

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本文以国家火炬生物医药特色产业基地为研究对象，采用面板数据模型对中国生物医药产业园区投入和产出之间的关系进行实证研究，客观评价产业园区投入与产出的相互影响，找出影响产出效率的关键因素。研究结果表明人力投入对园区产出的正向影响强于资本投入；研发人员比重对4项产出均有显著的正向影响；研发投入比重仅对技术性收入有促进作用，表明中国生物医药产业园区的技术创新资本利用效率不高。在此基础上，本文提出提高中国生物医药产业园区产出效率的建议。

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