中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

膜控释药片剂的包衣技术研究进展

袁春平1,2，区淑蕴2，侯惠民1*

2019, 50(02): 139-147. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.001

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膜控释药是最常用、最有效的实现口服片剂缓控释药物的技术之一。本文根据查阅的文献和作者的工作经验，简要介绍膜控释药片剂制造中所涉及的喷雾包衣、压制包衣、新的包衣方法、包衣膜及过程分析技术的研究进展，分析了各种包衣技术的优势和存在问题，特别是目前广泛应用的喷雾包衣技术所面临的挑战，展望了用膜直接包衣技术的良好发展前景。

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专论与综述 Perspectives & Review

微液滴制备技术在功能化纳米载体构建中的应用

沈小钟1,3，葛铭晨2，付泯宇2，王亚晶2,3*

2019, 50(02): 148-157. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.002

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以微流控芯片为基础的微液滴技术在制备结构和粒径均一的功能纳米载体方面具有独特优势。本文总结了目前利用微液滴技术和不同制备材料构建的具有不同结构和功能的纳米载体在药物递送方面的研究进展。纳米载体主要包括纳米脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、杂化纳米复合物、Janus纳米粒等。

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专论与综述 Perspectives & Review

库潘尼西合成研究进展

杨德志1，汪蓓蕾2，袁泽利1*

2019, 50(02): 158-164. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.003

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库潘尼西是一种新型口服磷脂酰肌醇3- 激酶(PI3K) 抑制剂。临床用于已接受至少2 种系统性疗法治疗后病情复发的或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的治疗。本文综述了库潘尼西的合成路线，根据原料及中间体的不同，报道了7 条合成路线，其中，以2- 氨基-3- 甲氧基-4-[3-(4- 吗啉基) 丙氧基] 苯甲腈为原料的2 条合成路线原料易得、成本低、反应步骤少、总收率高，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

渗透泵片剂的新型热塑包衣技术Ⅱ.包衣膜的评价

袁春平1,2，侯惠民1*，区淑蕴2，陈锦霞2，吴志权2，梁浩明2

2019, 50(02): 165-176. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.004

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本试验对用于渗透泵片剂热塑包衣的包衣用膜(H 膜) 的性质和特点进行研究，并与喷雾包衣膜进行对比。采用常用的半渗透性包衣材料乙酸纤维素(CA)，以枸橼酸三乙酯(TEC) 为增塑剂、聚乙二醇1500(PEG1500) 为致孔剂，通过热挤压成膜法制备H 膜；采用自制水渗透量测定装置，测定和比较各种H 膜对氯化钠、蔗糖、盐酸二甲双胍溶液的水渗透量；采用超高效液相色谱仪和气相色谱仪分别测定H 膜中的PEG1500 和TEC 在水中的浸出率；采用红外光谱分析各种H 膜；采用扫描电镜观察H 膜的微观结构。结果表明H 膜的水渗透量与膜厚度成反比，与膜的致孔剂用量成正比；H膜与普通喷雾包衣膜一样，可以通过调节膜的厚度和致孔剂用量来调节膜的水渗透量；在试验中用到的自制水渗透量测定装置是一种操作方便、能有效测定膜的水渗透量的装置。H 膜中的TEC 和PEG1500 均有增塑剂和致孔剂作用；H 膜未因190 ℃的热挤压成型过程而发生化学变化，虽然H 膜与普通喷雾包衣膜的成膜工艺不同，但二者的成膜过程均为机械物理混合过程；H 膜与普通喷雾包衣膜在外观形态上和显微结构上有差异，H 膜更平整光滑。此研究为这一新的热塑包衣技术的产业化应用奠定了基础。

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研究论文 Paper

盐酸氨柔比星的合成工艺优化

张乃华，吴素珍，鲍广龙，林林，张贵民*

2019, 50(02): 177-181. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.005

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本研究对盐酸氨柔比星的合成工艺进行优化。(R)-2- 乙酰基-2- 乙酰胺基-5,8- 二甲氧基-1,2,3,4- 四氢萘(2) 与邻苯二甲酸酐经傅- 克酰基化后，直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护，再经光化环合得(4S,14S)-(+)-4-[1,1-( 亚乙基二氧基)- 乙基]-4,5- 二氢-6,13- 二羟基-4,14- 亚甲基-2- 甲基-14H- 蒽并[3,2-f][1,3] 吖辛因-7,12- 二酮。然后采用氢溴酸/ 乙酸溶液代替稀硫酸作催化剂进行脱保护得(+)-9- 氨基-4- 去甲氧基-9- 去氧柔红霉素酮，反应温度由80 ℃降低至50 ～ 55 ℃，反应时间由30 h 缩短至4 h。采用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf) 代替价昂的三氟甲磺酸银，再和1,3,4- 三-O- 乙酰基-2- 脱氧-β-D- 吡喃核糖进行糖苷化反应，降低了生产成本。然后经碳酸钾脱乙酰基、成盐反应，并经工艺控制( 反应体系pH 1.3 ～ 1.8，析晶时间>3 h) 得到目标化合物的热力学稳定性较好的β- 晶型。优化后的工艺操作简便，反应时间短，总收率39.5％ ( 以2 计)，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

帕瑞昔布钠的合成工艺改进

刘彦龙，胡中元，邢磊，郭亚辉，刘飞*

2019, 50(02): 182-185. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.006

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本研究对帕瑞昔布钠的合成工艺进行改进。二苯乙酮与盐酸羟胺反应得二苯乙酮肟，用乙酸酐代替乙酸乙酯进行环合反应得5- 甲基-3,4- 二苯基-4,5- 二氢异唑-5- 醇，收率由52％提高至85％。用氢氧化钠代替三氟乙酸进行脱水反应得5- 甲基-3,4- 二苯基-5- 异唑，收率由70％提高至82％。与氯磺酸反应后，相应产物不经纯化直接与氨水反应，粗品经乙酸乙酯重结晶得4-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基) 苯磺酰胺，收率由48％提高至75％。上述产物与丙酸酐反应后，采用向反应液中加水析晶的方法得到N-[[4-(5- 甲基-3- 苯基-4- 异唑基) 苯基] 磺酰基] 丙酰胺，收率由75％提高至95％。最后成钠盐得目标化合物，总收率由10.0％提高至42.5％，纯度99.98％。

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研究论文 Paper

帕博昔布合成工艺改进

陈经伟1，彭秀玲1，徐甜甜2，程青芳2*

2019, 50(02): 186-189. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.007

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4- 氨基-2- 氯-5- 嘧啶乙酮在哌啶作用下与溴乙酸乙酯环合得2- 氯-6- 溴-5- 甲基-8H- 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7- 酮，与氯代环戊烷经烷基化得2- 氯-6- 溴-8- 环戊基-5- 甲基-8H- 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7- 酮(5)。制备5 的反应步骤短，条件温和，收率70.4％。5 与4-(6- 氨基吡啶-3- 基) 哌嗪-1- 甲酸叔丁酯缩合后，用三乙烯二胺(DABCO) 代替价昂的双(2- 苯基膦苯基) 醚作催化剂，与丁基乙烯基醚经Heck 偶联得6-(1- 正丁氧基乙烯基)-8- 环戊基-5- 甲基-2-[[5-[(4- 叔丁氧羰基) 哌嗪-1- 基] 吡啶-2- 基] 氨基] 吡啶并[2,3-d] 嘧啶-7(8H)- 酮，然后以盐酸进行水解和脱保护得帕博昔布，纯度99.7％，总收率44％。

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研究论文 Paper

枸橼酸托瑞米芬的合成工艺改进

邱铄1，张娟2

2019, 50(02): 190-193. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.008

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以3- 羟基-1- 苯基丙-1- 酮(2) 为原料，经氯代反应得3- 氯-1- 苯基丙-1- 酮(3)，3 与4- 羟基二苯甲酮经偶联反应得(Z)-4- 氯-1,2- 二苯基-1-[(4- 羟基) 苯基]-1- 丁烯(4)，4 与N,N- 二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐经亲核取代反应得托瑞米芬，最后与枸橼酸成盐得枸橼酸托瑞米芬，纯度99.45％，总收率17％ ( 以2 计)。本研究将氯化亚砜的氯代反应提至第一步，可避免成品的降解及异构化。同时对制备化合物4 时的溶剂、反应温度、萃取溶剂及浓缩温度进行优化，确定了最佳反应条件：以乙二醇二甲醚(DME) 为反应溶剂，在0 ～ 10 ℃滴加3 进行反应，反应后处理用甲苯萃取，并于 40 ～ 45 ℃浓缩。该反应条件下得到的粗品4 的(Z)- 异构体比例高(Z ∶ E=8 ∶ 1)，再通过后续简单的析晶纯化即可得到单一构型的中间体4( 纯度96.1％ )。

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研究论文 Paper

CHO-S 高产量细胞株的新型构建方法及其评价

赵梦琳1，刘继东2，朱祥平2，路慧丽1，朱建伟1*

2019, 50(02): 194-199. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.009

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中国仓鼠卵巢(CHO) 细胞是工业生产重组蛋白类生物药物的主要宿主细胞之一。重组蛋白工程细胞株的传统构建方法是通过外源基因的随机整合和多步骤的加压筛选获得，这种方法耗时费力。本研究主要介绍了一种新型的悬浮类型 CHO 细胞(CHO-S) 高产细胞株的构建方法，利用Crispr/Cas9 介导的定点整合技术，将重组蛋白编码基因快速、准确地整合到CHO-S 细胞基因组中的转录活跃区，实现重组蛋白的高产量表达。采用本方法成功构建得到了高表达单克隆抗体细胞株，并验证了细胞产物质量一致性。

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研究论文 Paper

不对称灭活原生质体融合技术选育川丁特罗高效转化菌株

王雨琪1,2，林涵3，陈羽3，巩庚3，徐威1*

2019, 50(02): 200-203. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.010

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分别以紫外线和加热灭活方法处理短刺小克银汉霉(Cunninghamella blakesleana)AS 3.970 原生质体，并将2 种方法灭活的原生质体在聚乙二醇(PEG)6000 的作用下进行融合，从融合再生菌株中筛选川丁特罗高效转化菌株。结果显示，通过不对称灭活原生质体融合技术，获得1 株川丁特罗高效转化菌株C. blakesleana AS 3.970 F-6，对川丁特罗的微生物转化率为(28.3±3.1)％，比原生质体融合前转化率[(8.2±2.6)％ ] 提高了2.45 倍。

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研究论文 Paper

SN-38 脂质体制备、质量评价及初步药效学研究

孙丽1，孙考祥1*，陈伶俐2

2019, 50(02): 204-209. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.011

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采用薄膜水化- 高压均质法制备具有长循环性质的注射用7- 乙基-10 羟基喜树碱(SN-38) 脂质体。透射电镜观察到所得脂质体呈球形或椭球形，动态光散射法测得其平均粒径为(110±5)nm、多分散系数为0.25±0.05、ζ 电位为(-17.6± 1)mV。葡聚糖凝胶柱色谱法测得本品的包封率达(93±3)％。体外释放显示SN-38 脂质体在1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 7.4) 中84 h 累积释放率到达55.6％，具有一定的缓释效果。药效学试验结果显示，SN-38 脂质体(5 mg/kg) 对人胰腺癌AsPC-1 裸鼠皮下移植瘤的抑制效果与伊立替康注射液(10 mg/kg) 相当。

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研究论文 Paper

二甲基姜黄素固体分散体的制备及表征

徐德锋1，刘亚林1，王文杰1，周欢2*

2019, 50(02): 210-215. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.012

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分别以聚乙二醇(PEG)4000、PEG 6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、泊洛沙姆188 为载体材料，采用熔融法或溶剂蒸发法制备难溶性药物二甲基姜黄素( 1) 固体分散体。通过考察其体外溶出行为，筛选出最佳载体以及最佳药载比。利用傅里叶变换红外光谱(FTIR)、X 射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM) 对制品进行表征。结果表明，上述4 种载体材料制备的1 固体分散体均可显著提高1 的溶出速度和程度；其中，以PVP K30 为载体材料、药载比为1 ∶ 10 的制品改善溶出的效果最好，5 min 溶出率达到83％以上。FTIR、XRD 及SEM 分析显示，药物以无定形形式存在于载体中。

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研究论文 Paper

人血浆中伊立替康及其活性代谢产物的HPLC-MS/MS 法测定

汪源，吴丽婷，范颖超，林凤，庄文芳*

2019, 50(02): 216-219. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.013

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建立了高效液相色谱- 串联质谱(HPLC-MS/MS) 法测定人血浆中伊立替康及其活性代谢产物7- 乙基-10- 羟基喜树碱浓度。以喜树碱为内标，色谱柱采用反相C18 色谱柱，流动相为0.1％乙酸∶乙腈( 含0.1％乙酸)，线性梯度洗脱。质谱采用电喷雾离子源，正离子模式，多反应离子监测(MRM)，监测离子对分别为伊立替康m/z 587.2 → m/z 124.3，7- 乙基-10- 羟基喜树碱m/z 393.3 → m/z 349.2，喜树碱m/z 349.2 → m/z 305.1。伊立替康与7- 乙基-10- 羟基喜树碱分别在 5 ～ 5 000 ng/ml 和1 ～ 1 000 ng/ml 浓度范围内线性关系良好。本法测得伊立替康的批内、批间差异≤ 8.12％，测定7- 乙基-10- 羟基喜树碱的批内、批间差异≤ 5.70％，两者回收率分别为92.3％～ 121.4％和74.0％～ 97.7％，最低定量浓度分别为5 ng/ml 和1 ng/ml。本方法灵敏度高，操作简便易行，能满足体内血浆药物浓度的测定，可用于该药临床药物动力学特性的研究。

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研究论文 Paper

普罗雌烯乳膏流变学性质质量控制方法的建立

吴晓鸾1，马建芳2，任飞亮1，凌霞1，王林波1*

2019, 50(02): 220-225. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.014

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采用流变仪，通过稳态剪切与振荡剪切2 种流变测量模式对普罗雌烯乳膏的流变学性质进行研究和比较。结果，普罗雌烯乳膏为剪切变稀型非牛顿流体，有一定的屈服应力和较强的触变性，无法用常规的稳态剪切方式准确地测定出其流变学参数。本试验在振荡剪切模式下，建立了普罗雌烯乳膏流变学质量的控制方法：测定温度25 ℃，剪切应变1％，振荡频率1 Hz，普罗雌烯乳膏的复数黏度应为70 ～ 90 Pa·s。该方法简单、准确、可操作性强、重现性好，可解决乳膏稳态流变学参数无法准确测定的难题，同时为触变性流体制剂的流变学质量控制提供了参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

注射用粉末剂型仿制药一致性评价关键技术要点解析

盖荣银1，赵同新1，姚劲挺1，黄涛宏1，谢沐风2*

2019, 50(02): 226-228. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.015

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按照《已上市化学仿制药( 注射剂) 一致性评价技术要求( 征求意见稿)》，根据目标产品的质量概况(QTPP) 确立制剂关键质量属性(CQA)。通常注射剂的CQA 包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒度分布等；其中，复溶时间与临床疗效息息相关。为此，本研究针对该指标，以及与其密切相关的粒度分布和颗粒形貌两项参数进行了研究，发现部分已上市仿制药与原研药存在显著性差异，这一差异为临床疗效差异提供了佐证，对注射用粉末剂型的仿制药一致性评价工作具有重要指导意义和实际应用价值。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

FDA-EU 药品检查互认协议的推出对我国制药企业的影响

范琳琳，梁毅*

2019, 50(02): 229-232. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.016

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本文对FDA-EU 药品检查互认协议进行解读，探讨该协议实施对我国制药企业未来发展存在的影响，并提出相应的建议措施。基于对FDA 警告信的统计数据，对FDA 近年来检查重点区域进行分析，推测FDA-EU 药品检查互认协议推出后FDA 的检查趋势。结果显示，FDA-EU 检查互认协议推出后，我国制药企业将接受更加高频次和更加严格的 GMP 检查，必须引起高度重视，积极应对。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

欧盟药品上市许可持有人制度下药品共用生产设施风险管理研究及对我国的借鉴

汤涵1，魏靖哲2，蒋蓉2*

2019, 50(02): 233-236. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.017

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我国药品上市许可持有人制度即将全面落地，而药品上市许可持有人对共用生产设施的管理仍缺乏经验。欧盟建立了科学的、基于风险的药品共用生产设施管理方式，通过分类计算药品每日允许暴露值的方式进行管理，取得了良好的效果。本文对欧盟药品共用生产设施的管理原则、管理流程、管理特点加以分析，为我国药品上市许可持有人制度下共用生产设施的风险防控提供借鉴。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药械产品存放现场温湿度动态实时监控系统的设计

田建军1，王亮1，申月波2，焦雄飞2，韩凤田2

2019, 50(02): 237-239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.02.018

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目前国内很多药械产品的存放现场都装备了温度表、湿度表等测试器材，虽然可以通过人工方式不断地监测温湿度，但是这种人工监测方法费时费力、效率低，且监测的温度、湿度因人工监测周期长短、监测点多少、读数准确性等多重因素影响而使数据即时性差、误差大、随机性大。本文设计的温湿度动态实时监控系统可对大面积、多点的温度、湿度等物理量进行集中监控，不仅大大提高了工作效率，而且准确实现了温湿度的精准监测和控制，同时也加强了对药械产品质量的管控。

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