中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

2018 年美国FDA 批准上市的新药简介

吕训磊1，林快乐1，郭琳琳2，周伟澄1*

2019, 50(01): 1-33. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.001

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2018 年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市新药59 个，其中化学小分子42 个、生物制品17 个。本文根据 FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

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专论与综述 Perspectives & Review

吸入制剂体内外相关性评价模型的概述

胡玥1,2,3，盛云华1，唐黎明1,3，陈刚2，陈桂良3,4*

2019, 50(01): 34-41. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.002

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吸入制剂体内外相关性研究，是通过建立体外模型预测药物在体内的作用特征，指导和优化处方设计，调整制剂工艺，评估药效和安全性，从而提高研发效率，节约研发成本。本文总结了吸入制剂体内外相关性研究中常用的体外模型，包括用于预测药物肺部沉积的呼吸道物理模型，预测药物体内药代动力学的计算机模型，以及预测药物安全性和体内过程的体外细胞和3D 器官模型，并探讨不同模型的应用范围、优势和局限性。

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专论与综述 Perspectives & Review

低温干燥技术在中药领域的应用现状与展望

王学成，伍振峰*，李远辉，熊耀坤，杨明

2019, 50(01): 42-47. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.003

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中药物料具有热敏性、黏稠性、挥发性及染菌性等显著特征。为保证中药材及制剂的疗效，应合理控制其制备过程中的干燥温度。本文阐述了低温干燥在中药领域应用的必要性以及针对不同物料特性时常用低温干燥技术和设备的适用性。分析了低温干燥技术存在的工艺与设备匹配差异、低温条件与干燥效率及高成本与高品质间的矛盾等问题，并提出了相应的对策。随着低温干燥相关基础理论研究的不断深入、智能装备制造技术的不断发展，高效低耗的低温干燥技术装备在中药工业生产领域中的广泛应用将成为现实。

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研究论文 Paper

渗透泵片剂的新型热塑包衣技术Ⅰ.制备工艺的开发

袁春平1,2，侯惠民1*，钱明英1，张惠平1，罗春林1，王正方1

2019, 50(01): 48-58. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.004

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目前渗透泵片剂的包衣通常采用喷雾包衣技术，此技术存在有机溶剂易燃易爆、产生粉尘、污染环境、包衣工时长等问题。为此，研发出了渗透泵片剂的一种新包衣技术——热塑包衣。热塑包衣共有3 个过程：热挤压成膜、热贴体包衣、激光熔切(HHL 法)。其中，热挤压成膜是指将醋酸纤维素、枸橼酸三乙酯和聚乙二醇1500 混合物制备成包衣用膜(H 膜) 过程；热贴体包衣是指将H 膜包衣片芯过程；激光熔切是指用激光在片剂中心打孔后，再切除包衣片剂周围多余热封膜的过程。采用转矩流变仪对上述工艺过程及关键参数进行研究。通过热挤压成膜法制备的H 膜具有良好热塑性、透明性、延展性、均匀性；采用HHL 法成功制备了盐酸二甲双胍渗透泵片和硝苯地平渗透泵片。本文所述的热塑包衣具有无有机溶剂挥发和潜在的粉尘污染、包衣周期短的优势，能适用于渗透泵片剂的大规模连续生产。所以，热塑包衣代表了渗透泵片剂包衣技术发展的重大进步。

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研究论文 Paper

Gedatolisib 的合成

李述敏1，武婷婷1，王兴兰1，张吉泉1,2，汤磊2*

2019, 50(01): 59-62. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.005

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本研究合成了抗肿瘤药物gedatolisib。三聚氯氰(2) 与吗啉在丙酮/ 水中反应得2- 氯-4,6- 二( 吗啉-4- 基)-1,3,5- 三嗪，与4- 氨基苯硼酸频哪醇酯在四三苯基膦钯催化下，经Suzuki 偶联得4-[4,6- 二( 吗啉-4- 基)-1,3,5- 三嗪-2- 基] 苯胺(5)，本步反应中钯催化剂的用量由文献的5％减少至0.8％，后处理用乙酸乙酯重结晶代替柱色谱纯化，保证收率的同时，简化了操作。用价廉的N,N'- 羰基二咪唑代替高毒的氯甲酸苯酯作羰基化试剂与化合物5 反应后，再与(4- 氨基苯基)[4-( 二甲胺基) 哌啶-1- 基] 甲酮缩合得目标化合物，降低了生产成本，且环境更友好。本工艺路线短，原料易得，条件温和，操作简便，总收率40.1％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

加米霉素合成工艺优化

侯林1，张晓会1，张聪2，李向阳2

2019, 50(01): 63-66. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.006

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对加米霉素合成工艺进行了优化。(E) - 红霉素A 肟在氢氧化锂存在下于异丙醇中经异构化得(Z) - 红霉素A 肟，以THF 作溶剂，在冰水浴条件下与对甲苯磺酰氯的丙酮溶液反应，然后经异丙醇重结晶得重排产物9- 脱氧-12- 脱氧- 9,12- 亚胺醚-8a,9- 二脱氢-8a- 氮杂-8a- 红霉素A，纯度90％。在甲醇- 水中经硼氢化钠还原得9- 脱氧-8a- 氮杂-8a- 同型红霉素A，纯度94％。最后在钯炭催化下与丙醛经还原烃化得目标化合物，纯度99.6％，总收率30.7％。优化后的工艺反应条件温和、操作便捷，且各中间体均采用重结晶精制，质量便于控制，适合工业化生产。

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研究论文 Paper

阿戈美拉汀的合成

陈道鹏1，马彦琴1，杨相平1，陈亮1，张桂森1,2*

2019, 50(01): 67-70. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.007

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1- 溴-7- 甲氧基萘先和镁屑反应制备格氏试剂，再和环氧乙烷经格氏反应得7- 甲氧基-1- 萘乙醇，和苯磺酰氯经酯化反应得(7- 甲氧基-1- 萘乙基) 苯磺酸酯，然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐在DMF 中反应得N-[2-(7- 甲氧基-1- 萘基) 乙基]- 邻苯二甲酰亚胺。然后在水合肼中水解得2-(7- 甲氧基-1- 萘基) 乙胺盐酸盐，最后和乙酸酐反应得阿戈美拉汀，总收率 43.5％。本工艺路线短，操作简便，无需高温高压等特殊条件，已应用于放大生产。本工艺已于2008 年申请专利并获得授权。

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研究论文 Paper

(±)-3- 氧杂-8- 氮杂双环[3.2.1] 辛烷-5- 羧酸的合成

吴国龙1，寇步雨2，刘海侠2，傅磊1*

2019, 50(01): 71-75. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.008

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本试验对(±)-3- 氧杂-8- 氮杂双环[3.2.1] 辛烷-5- 羧酸的合成方法进行改进。改变构建2,2,5- 三取代吡咯烷的合成策略，2,5- 二溴己二酸二乙酯先与苄胺反应得顺-N- 苄基吡咯烷-2,5- 二羧酸二乙酯，然后催化加氢脱苄，再用叔丁氧羰基保护氨基制得顺-N- 叔丁氧羰基-2,5- 吡咯烷二羧酸二乙酯。低温条件下，在有机金属碱二异丙基氨基锂作用下与氯甲基苄醚反应生成N- 叔丁氧羰基-2-( 苄氧甲基)-2,5- 吡咯烷二羧酸二乙酯，再在氢氧化钠溶液中水解位阻较小的酯基生成N- 叔丁氧羰基-5-( 苄氧甲基)-5- 乙氧羰基吡咯烷-2- 羧酸。然后依次经羧基还原、氢化脱苄、关环、水解及脱保护基得目标化合物。改进后的路线步骤由14 步减少至9 步，总收率由1.28％提高至2.87％。

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研究论文 Paper

不同类型丙烯酸酯压敏胶中右旋酮洛芬的体内外释药行为研究及原因探究

童想柳，杨雅丽，林国钡，武余波，罗华菲*

2019, 50(01): 76-83. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.009

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丙烯酸酯压敏胶具有稳定的化学性能及良好的载药性能，按照官能团可分为三大类，广泛运用于贴片的制备，但选择何种类型的压敏胶一直是个难题，基本都是基于经验。本试验以右旋酮洛芬为模型药物，分别与3 种不同类型的丙烯酸酯压敏胶( 含羧基官能团87-235A、含羟基官能团87-2287 及不含官能团87-4098) 制备黏胶分散型贴片，分别考察贴片的黏附性能、体外释放及透皮行为，并且进行SD 大鼠体内药动学试验。对比研究表明，3 种类型压敏胶的体内外的释药行为存在差异，且具有一定的规律性，即释放速度和程度由大到小依次为87-235A>87-2287>87-4098。进一步对压敏胶的热力学活性进行分析，观察到87-4098 压敏胶的热力学活性最低；同时通过红外光谱法考察药物与压敏胶之间相互作用，结果药物与3 种压敏胶之间均有相互作用，但与87-2287 压敏胶还形成了新的氢键。最终得出结论：在黏胶分散型贴片中，压敏胶的固有热力学活性及药物- 压敏胶的相互作用会共同影响药物在压敏胶中的释放；这可作为选择丙烯酸酯压敏胶的依据。

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研究论文 Paper

溴吡斯的明包衣缓释微丸的研制

汪少，杨恒博，袁婷，晏祺，高秀容*

2019, 50(01): 84-92. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.010

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以高水溶性药物溴吡斯的明为模型，采用流化床底喷包衣技术在蔗糖丸芯上包覆载药层和缓释层。以释放度为指标，考察了进风流量、雾化压力、蠕动泵流速、喷头直径、烘干时间等流化床包衣工艺参数和缓释层中致孔剂、增塑剂用量及包衣增重等处方因素的影响。结果表明，优化的流化床包衣工艺参数为：进风流量21 ～ 24 m3/h、雾化压力0.9 MPa、蠕动泵流速1.7 ml/min、喷头直径0.5 mm 和烘干时间10 min ；优化的处方参数为：致孔剂用量5％、增塑剂用量20％和包衣增重20％。优化缓释微丸能在12 h 内缓慢释药，释药行为符合一级释药模型，释药机制为被动扩散。

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研究论文 Paper

LC-MS/MS 生物样品分析方法的应用与评价

葛庆华，康修远，马欢，周臻，方百欢

2019, 50(01): 93-98. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.011

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选择9 个已验证的LC-MS/MS 方法，从分析批、试验样品再分析(ISR) 角度，对生物样品分析方法在实际样品检测应用过程中的QC 样品合格率、ISR 偏差进行分析和评价，以期发现潜在问题，建立合适评价方法，为日后方法建立、应用和质量管理及质量控制提供依据。结果表明，通过精心实验设计、严格过程管理、科学方法验证的生物分析方法在实际应用中的偏差是可控的。从质量管理和质量控制的角度，应重视生物分析方法在实际应用时的QC 样品合格率、ISR 样品的合格率和偏差平均值。对于合格率低或偏差大的方法应积极探究原因。

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研究论文 Paper

隔离系统环境监测平皿微生物试验回收率影响因素

潘伟婧，厉高慜，林梅，张玫，彭兴盛*

2019, 50(01): 99-103. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.012

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为研究无菌检查用隔离系统环境监测平皿微生物试验回收率的影响因素，本文对不同来源的环境监测平皿进行了测试。通过微生物的回收率作为评价指标，评估包装材料、灭菌剂注入量、灭菌循环次数等因素对回收率的影响。结果表明，灭菌剂注入量、包装材料和包装形式对环境监测平皿上微生物回收率的影响较大；灭菌次数对回收率也有一定影响；金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌对汽化过氧化氢灭菌剂的敏感程度较高。隔离系统应用于无菌检查时，应对培养基和样品包装进行完整性验证，排除灭菌处理可能带来的假阴性风险。

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研究论文 Paper

能量色散X 荧光光谱法测定透明质酸锌中的锌含量

邹雯1，张军东2，史先肖1，戚雪勇1*

2019, 50(01): 104-107. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.013

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建立了能量色散X 荧光光谱法测定透明质酸锌中的锌含量。设定能量色散X 荧光光谱仪管压为40 kV，管流150 mA，1 号准直器，3 号滤光片，计数率稳定于24 000，建立线性回归方程I=1.637c-3.219( r=0.998 5)。方法回收率为 100.2％，RSD 为1.06％。将本方法测定结果与EDTA-2Na 法比较，结果无显著性差异(P>0.05)。本方法快速便捷，安全环保，方法精密度和准确度高。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于层次分析法的原料药质量评价模型建立

杜爽，梁毅*

2019, 50(01): 108-112. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.014

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为药物制剂生产企业对原料药供应商的选择评价提供便捷可靠的方法。以模糊数学为理论基础，阐述原料药质量传递规律的根本原因，探究影响原料药质量水平的关键因素并将其作为评价指标，运用层次分析法对评价指标进行数学转换，建立数学评价模型。结果显示，该模型能够有效简化原料药的质量评价过程，统一评价标准，使评价结果更为科学客观，有利于药品质量的源头控制，提升终端药物制剂的质量水平。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

阈值效应：研发投入的企业规模分析

李波1,2，孙利华1*

2019, 50(01): 113-117. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.015

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企业规模影响技术创新的投入，并存在阈值效应。运用统计软件Eviews 对国内医药上市公司的截面数据进行分析得出，企业R&D 投入强度相对企业规模存在阈值效应。当企业规模在“临界值”之下，R&D 投入强度呈现下降趋势；在“临界值”之上，R&D 投入强度呈现上升趋势。国内多数医药企业处于“临界值”之下，缺乏足够资金支撑技术创新投入，导致企业无力进行新药研发。建议从政策供给、企业并购和完善资本市场等方面激励创新主体进行技术研发，优化产业组织结构，提高产业集中度和扩大企业生产规模，实现研发投入的可持续性，促进医药产业技术创新。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品GMP 跟踪检查与认证检查缺陷对比

陆仕华，韦莹莹，李杉，韦广辉*

2019, 50(01): 118-121. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.016

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通过对2017 年广西壮族自治区34 家药品生产企业进行GMP(2010 年修订) 跟踪检查出现的缺陷项目与 GMP(2010 年修订) 认证检查出现的缺陷项目情况进行分析，研究药品GMP 跟踪检查与GMP 认证检查缺陷出现情况和规律，找出存在的主要问题，提出相应的建议，提高企业持续执行GMP 的水平，生产出符合预定用途和注册要求的药品，确保药品的安全、有效和质量可控。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于大数据分析的药械质控综合监管信息系统设计

田建军1，申月波2，焦雄飞2，王亮1，韩凤田2

2019, 50(01): 122-124. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.017

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本文介绍了一种基于大数据分析的药械质控综合监管信息系统，该系统具有对各类药械生产经营企业和各级医疗机构的药械产品准入资质管控、产品流向追溯、药械问题自动预警、质控与诚信分级、智能监督检查、全流程双向信息交互、投诉举报与公共信息发布等功能。采用大数据、人工智能等计算机信息处理技术，以实现药械产品全周期、全过程、全流程的动态安全质量管控为目标，为药械产品生产、流通、贮存保管行业、医院及诊所等各级、各类医疗机构和政府药械监管部门提供有效、及时、高效的有针对性的管控手段，也为社会各界提供药械产品安全公共信息平台。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

药品产业链供需协作共享服务模式研究

王振1,3，冯艾2，冯变玲3*

2019, 50(01): 125-128. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.018

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当前我国正在推进的供给侧结构性改革旨在调整经济结构，使要素实现最优配置，提升经济增长的质量。本文总结国内制药行业在产业链供需协作共享中的问题和现状，通过对法规和行业发展的分析，对比欧盟委托加工制度，提出我国制药行业应以药品上市许可持有人制度为基础，吸纳当前互联网共享经济发展的有益经验，结合智能制造的发展，把握未来产业链供需协作的历史机遇和趋势，制定企业发展战略并稳步推进。同时，国家应进一步完善相关政策法规，有序引导制药行业产业链的持续健康发展。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于利益相关者视角的医药企业药品安全责任研究

韩冬1，赵迎欢2，田丽娟1*

2019, 50(01): 129-134. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.01.019

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医药企业发展日益迅猛，增强医药企业的药品安全责任意识也愈发重要。本文从利益相关者角度，对医药企业为何承担药品安全责任进行了分析，并提出了医药企业在承担药品安全责任时出现的问题，最后就如何承担药品安全责任、如何促使医药企业承担药品安全责任等进行了探讨。其意义在于，试图从理论上建立研究医药企业药品安全责任问题的理论框架，以及从实践上增强医药企业药品安全责任意识，加强药品安全责任管理，实现企业可持续发展。

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