中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展

张霁1,2，张英俊1,2，聂飚1

2018, 49(09): 1203. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.001

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本文首先对基因毒性杂质进行了必要的介绍，通过具体案例对药物合成与工艺中常见的潜在基因毒性杂质的警示结构进行分析和归类，并通过实例重点探讨了药物合成工艺过程中如何釆用“避免-控制-清除”的策略与方法，分析了一些跨国制药公司的成功经验与进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

微针技术在经皮和其他组织器官给药领域的研究进展

巫传玲

2018, 49(09): 1221. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.002

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微针经近20 年的发展，从最初的实心微针，逐渐演变成包括包衣微针、中空微针、可溶性微针及水凝胶微针在内的5 大种类。在可递送的药物品种及剂型大幅增加的同时，微针的应用范围也从皮肤拓展到口腔黏膜、胃肠道黏膜、指甲、眼巩膜及阴道黏膜等方面，临床价值与日俱增。本文总结了微针给药原理及各型微针的优缺点，探讨了提高药物递送效率的方法及急需解决的问题，概括了微针技术在经皮肤及其他组织器官给药方面的研究现状，并综述了微针在小分子可溶药物、疫苗及生物大分子给药领域的应用和商业化进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

制药用水质量标准及制备系统技术的探讨

王立江

2018, 49(09): 1230. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.003

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制药用水是药品生产过程中应用最广泛的物料和溶剂，对药品质量至关重要。目前，各国药典对制药用水的质量均做了严格规定；但由于各企业所采用的制水系统技术不同，其所产纯化水和注射用水的质量也参差不齐，严重影响药品质量。本文综述了中国、美国、欧盟和日本等国家和组织的药典中关于纯化水和注射用水的质量标准及其变革，对比了各药典中纯化水和注射用水的质量指标差异，如细菌内毒素、电导率、总有机碳和微生物限度等。探讨比较了热压式蒸馏和多效蒸馏注射用水制备技术以及双级反渗透和反渗透加电去离子纯化水制备技术、制药用水储存及分配系统设计技术。

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研究论文 Paper

贝利司他的合成

韩在祺，王森，冯波，姚璐，昌盛*

2018, 49(09): 1239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.004

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本研究设计以下路线合成贝利司他。采用“一锅法”先使3- 溴苯磺酰氯与苯胺反应得3- 溴-N- 苯基苯磺酰胺，然后不经纯化直接与丙烯酸乙酯经Heck 偶联得(E)-3-[3-(N- 苯胺基磺酰基) 苯基] 丙烯酸乙酯。最后在氢氧化钠作用下与羟胺反应得贝利司他，总收率62％，纯度99.1％。本工艺路线短、收率高、操作简捷，已经公斤级中试验证。

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研究论文 Paper

心脏保护剂右雷佐生的合成

陈祥峰，宗垒，张静，易超，朱海溪

2018, 49(09): 1243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.005

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本研究设计以下路线合成右雷佐生。(S)-1,2- 丙二胺盐酸盐在氢氧化钠溶液中与氯乙酸经亲核取代制得(S)-(+)-1,2- 丙二胺-N,N,N',N'- 四乙酸, 在浓硫酸作用下直接与甲醇成酯得(S)-(+)-1,2- 丙二胺-N,N,N',N'- 四乙酸甲酯，在室温下以甲醇钠为碱，与甲酰胺进行环化，所得粗品经二噁烷重结晶即得目标化合物，总收率52.4％，纯度99.88％，未检出左雷佐生。本工艺条件温和，可避免形成杂质A 和杂质B，收率高，业已应用于商业化生产。

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研究论文 Paper

非布司他合成工艺改进

周世宇，李敏勇*

2018, 49(09): 1248. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.006

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本研究对非布司他的合成工艺进行改进。邻羟基苯甲腈(2) 与溴代异丁烷反应后，与N- 溴代琥珀酰亚胺在室温条件下反应6 h 得2- 异丁氧基-5- 溴苯甲腈(4)，收率由文献的75.7％提升至95.3％。4 与联硼酸频那醇酯经Miyaura 硼基化反应得3- 氰基-4- 异丁氧基苯硼酸频那醇酯，与2- 溴-4- 甲基噻唑-5- 甲酸乙酯在二噁烷/ 水的混合溶剂中经Suzuki 反应得2-(3- 氰基-4- 异丁氧基苯基)-4- 甲基噻唑-5- 甲酸乙酯，避免了有毒溶剂甲苯的使用，收率也由文献的65.4％提高至72.6％。最后再经水解得目标产物，总收率58.7％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

兰索拉唑关键中间体2,3- 二甲基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基) 吡啶- N- 氧化物合成工艺改进

高学智，王庆河，仝巧林，杨建文，程卯生*

2018, 49(09): 1252. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.007

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2,3- 二甲基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基) 吡啶-N- 氧化物是合成兰索拉唑的关键中间体，本研究对其合成工艺进行改进。用钨酸钠/ 过氧化氢代替冰乙酸/ 过氧化氢在水中将2,3- 二甲基吡啶氧化成2,3- 二甲基吡啶-N- 氧化物(3)，收率由85％提高到91％。然后以价廉的溴化钠/ 溴酸钠作为溴源直接和3 发生氧化溴代反应合成4- 溴-2,3- 二甲基吡啶-N- 氧化物(4)，避免了原路线中混酸硝化反应时大量废酸的产生。最后4 在叔丁醇钾作用下与三氟乙醇在DMF 中反应合成目标化合物，收率由80％提高至89％。改进后的路线反应条件温和，操作简便，绿色环保，总收率56.7％。

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研究论文 Paper

氨氧基脂质的设计、合成及体外转染试验

张秋晨，姜发琴，谢东升，杨凤志，傅磊*

2018, 49(09): 1255. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.008

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为了找到一种结构简单的氨氧基辅助脂质，且能很好地适配阳离子脂质体达到高效转染目标基因的目的，本文用三缩四乙二醇、胆固醇氯甲酸酯和N- 叔丁氧羰基氨氧基乙酸等经济易得的原料，合成出一种新的氨氧基脂质APCL。它是一个两端分别为氨氧基和胆固醇甲酰基，并以一条连接链连接的两亲性脂质分子。将APCL 同阳离子脂质和其他辅助脂质通过薄膜分配法制成脂质体，并包裹报道基因，以另一种目前常用的氨氧基脂质CA 为对照进行试验，相同条件下的体外转染数据显示，APCL 阳离子脂质体运载系统比CA 体系的体外转染活性更高，平均转染活性提高了3 ～ 5 倍。

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研究论文 Paper

鲑鱼降钙素可溶微针贴片的制备与评价

沈瑞雪，朱壮志，童想柳，武余波，罗华菲*

2018, 49(09): 1264. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.009

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初步研究鲑鱼降钙素可溶微针的体外评价和体内降血钙作用。制备的可溶微针大小均一，针体完整，药物完全分布于针体。鲑鱼降钙素透明质酸可溶微针具有足够的机械强度穿透角质层，到达真皮层的上层，并在2 min 内迅速完全释放药物。采用大鼠降血钙试验考察鲑鱼降钙素可溶微针贴片的药效，结果显示可溶微针的降血钙效应为(22.2±5.9)％，与皮下注射相比，相对药理活性为(78.6±21.7)％。大鼠皮肤屏障恢复试验验证了可溶微针的安全性。本研究提示可溶微针贴片有望成为注射的无痛替代给药方式。

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卡波姆与羟丙甲纤维素硬脂氧醚水凝胶中醋酸曲安奈德的稳定性考察

白雷1，李英霞1，徐晖2，刘东春1*，唐星2

2018, 49(09): 1272. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.010

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本试验考察了酯类药物醋酸曲安奈德( 1) 在离子型聚合物卡波姆(Carbopol 940，CP) 与非离子型聚合物羟丙甲纤维素硬脂氧醚(Sangelose 90L，SGL) 水凝胶中的稳定性差异，为凝胶剂的处方选择提供依据。考察并对比了60 ℃下放置10 d，含1 1 mg/g 的CP 凝胶(0.5％ ) 和SGL 凝胶(0.5％ ) 中药物含量的变化。为解析含量变化的可能原因，另将 1(20 μg/ml) 溶解在含30％甲醇的不同溶媒( 水，pH 4.7、5.8、7.4、9.18 的磷酸盐缓冲液，0.01、0.1、1 mol/L 的氯化钠溶液) 中，测定其在25 ℃放置10 d 的含量变化，考察pH 值和中性盐对1 水解的影响。结果表明，在SGL 和CP 凝胶中， 1 分别降为原来的82.0％和74.4％；在不同溶液( 水，pH 4.7、5.8、7.4、9.18 的磷酸盐缓冲液，0.01、0.1、1 mol/L 的氯化钠溶液) 中，1 含量在d10 分别降为原来的92.1％、25.0％、30.5％、33.9％、4.38％、89.5％、85.8％和82.8％。可知酸性或碱性环境会加速1 的水解，中性条件下电解质会加速1 的水解，因此推测1 在非离子型凝胶SGL 中比在离子型凝胶CP 中稳定。酯类药物宜选用非离子型凝胶基质，并且处方中尽量避免加入电解质。

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即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备与稳定性考察

李松龙，茹仁萍

2018, 49(09): 1278. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.011

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提供了一种即溶型阿奇霉素口服混悬液的制备方法。该制剂分为两部分，即阿奇霉素混悬用粉末和空白混悬液，临用前将二者混合，能配制成均匀分散的口服混悬液。采用高效液相色谱法对所得制剂的稳定性进行考察。结果显示，阿奇霉素混悬用粉末在常温(10 ～ 30 ℃ )、常湿( 相对湿度45％～ 75％ ) 下保存12 个月，含量没有明显变化；配制的阿奇霉素口服混悬液在振摇后静置1 h 期间含量均匀，在2 ～ 8 ℃下保存1 个月，含量也没有明显改变。以市售阿奇霉素干混悬剂( 希舒美) 为对照，比较自制阿奇霉素口服混悬液在pH 6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出行为。结果显示，自制口服混悬液和市售干混悬剂5 min 时的溶出率为(95.3±0.7)％和(87.6±0.6)％。

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研究论文 Paper

酸性-极性相结合的改性大孔树脂柱色谱制备高纯度银杏黄酮醇苷

郑向炜1，高崎2，朱国琴2，韦亚芳2，冯怡1*

2018, 49(09): 1283. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.012

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建立了一条经济实用、有产业化前景的高纯度银杏黄酮醇苷( ≥ 80％ ) 制备工艺路线。以转移率和含量为考察指标，对影响柱色谱分离效果的各关键参数进行单因素考察，筛选从银杏酮酯中分离、纯化银杏黄酮醇苷的最优工艺路线。结果表明，利用极性- 酸性相结合的改性大孔树脂(LSA-12S) 柱色谱法可以达到目的。最优工艺参数为：湿法装柱( 径高比1 ∶ 5)，湿法上样( 上样比例1 ∶ 30)，依次用水、0.1％碳酸钠溶液( 各5 BV) 洗脱，收集0.1％碳酸钠溶液洗脱产物，减压浓缩至适当体积，用稀盐酸调至pH 1 ～ 3。将该酸性产物继续湿法上样于聚酰胺柱色谱( 径高比1 ∶ 10，上样比例 1 ∶ 30)，依次用水和20％、80％乙醇洗脱(5 BV)，收集80％乙醇洗脱部分，减压浓缩、干燥，即得纯度≥ 80％的银杏黄酮醇苷产物。本工艺设备要求简单，样品处理量大，生产成本低，有工业化生产应用潜力。

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研究论文 Paper

人血浆中伊马替尼的UPLC-MS/MS 法测定

莫惠芳，陈方俊，郭玮，潘柏申，王蓓丽*

2018, 49(09): 1289. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.013

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建立了超高效液相色谱- 串联质谱(UPLC-MS/MS) 法测定人血浆中的伊马替尼( 1)。以同位素氘代伊马替尼 ( 2) 作为内标，采用BEH C18 色谱柱进行分离，流动相为0.1％甲酸∶乙腈，线性梯度洗脱；1 和2 的定量离子对为m/z 494.2 → m/z 394.2 和m/z 502.3 → m/z 394.2。根据《液相色谱- 质谱临床应用建议》，对方法特异性、携带污染、线性、重复性、定量限、不精密度、准确性和稳定性等进行性能评价。1、2 的保留时间为1.25 和1.26 min。血浆中1 的定量限为 5 ng/ml，线性范围为5 ～ 2 000 ng/ml，临床可报告范围为5 ～ 40 000 ng/ml，并通过了性能评价。本试验建立的UPLCMS/ MS 法准确可靠，适用于临床人血浆中1 的检测。

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研究论文 Paper

塞来昔布有关物质的HPLC 法测定

蒋振东，杨琳*，卢巍

2018, 49(09): 1295. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.014

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建立了高效液相色谱法测定塞来昔布原料药中的有关物质。采用Zorbax SB- 苯基柱，流动相为乙腈∶ 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液( 用磷酸调至pH 3.0)(35 ∶ 65)，检测波长215 nm。塞来昔布及其4 个有关物质在0.1 ～ 10 μg/ml 范围内线性关系良好；有关物质回收率为95.7％～ 99.3％，RSD 为1.23％～ 1.63％；各有关物质的检测限为0.01 μg/ml，定量限为0.03 μg/ml。本方法简便准确、重现性好、精密度高，可有效检测塞来昔布中的有关物质，为本品的质量控制提供参考。

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研究论文 Paper

近红外光谱法快速测定穿心莲中穿心莲内酯的含量

赖秀娣，林晓菁，龚雪，姬生国，王东*

2018, 49(09): 1300. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.015

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运用近红外光谱(NIRS) 分析技术和化学计量学方法，建立了NIRS 定量分析模型测定穿心莲中的穿心莲内酯。采用HPLC 法测定144 批穿心莲药材中穿心莲内酯的含量，作为参考值。选择其中的117 批样品作为校正集，采集其NIRS 数据，结合偏最小二乘法(PLS)，建立了穿心莲中穿心莲内酯含量的NIRS 定量分析模型。所建模型的内部交叉验证决定系数(R2)、校正均方差(RMSEP)、预测均方差(RMSEC) 及内部交叉验证均方差(RMSECV) 分别为0.962 7、0.211、0.247 和0.605 2。27 批验证集样品的平均回收率为100.14％。所建模型可用于穿心莲中的穿心莲内酯含量的快速测定，适用于以穿心莲为原料的中药生产加工过程中的质量控制。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

我国联合疫苗产业发展现状、问题及对策

赵杨升1，孙青2，王琳琳3，褚淑贞1*

2018, 49(09): 1306. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.016

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联合疫苗对减少疫苗接种次数、降低扩大免疫规划的实施成本具有重要意义。本文通过整理分析我国近年来联合疫苗产业数据，总结我国联合疫苗产业发展现状，提出联合疫苗产业发展过程中存在的数量占比低、品种结构不合理、企业间合作不足、鼓励政策不充分等问题，并针对上述问题提出促进我国联合疫苗产业发展的参考性建议。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

如何引导社会资本流向中国的初创型中小企业—— 基于美国小企业投资公司计划管理运行模式的思考

伍琳，王毓丰，乔素素，顾小茜，陈永法*

2018, 49(09): 1313. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.017

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在大力推进“大众创业，万众创新”的时代背景下，政府引导基金在我国的发展势头迅猛，但整体仍处于探索和学习阶段，无论管理模式的可持续性或实际运行效果均有待进一步检验。美国小企业投资公司计划经历了逾60 年的反复调整和实践，凭借科学的许可审评体系、专业的市场化运作机制，在提高小企业融资总额、扶持能力不足的小企业成长及引导产业合理化布局方面皆已卓有成效。本文充分剖析了美国小企业投资公司计划的内在运行规律，并以安进公司的成长经历为案例分析了计划的实施效果，最后建议我国以正确处理好财政资金使用目标与社会资本逐利性的关系为前提，从改进中小企业创新引导基金监管模式、加强投资项目的可靠性审查两个层面采取具体措施。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中国医药产业新药研发能力研究

赵娜娜，孙利华*

2018, 49(09): 1321. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.018

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采用文献研究和对比分析等方法，在分析我国新药研发现状的基础上，深入剖析制约我国新药研发能力提升的主要因素。与发达国家相比，我国新药研发能力较弱，创新药水平较低。主要原因有研发资金短缺、医药创新人才短缺、医药企业整体规模偏小且产业集中度较低、新药研发的政策环境有待完善，药企尚未真正成为新药研发主体，建议我国须完善投融资体系，增大新药研发的资金投入，加强医药创新人才队伍建设，提高产业集中度和规模效应，优化新药研发的政策环境，建立健全医药企业创新体系，从而提升我国新药研发能力。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

2009—2015 年我国5 类中药新药注册申报审批情况分析

佟笑，陈玉文*

2018, 49(09): 1327. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.019

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本文对2009—2015 年在我国注册申报与获批的5 类中药新药所涉及的治疗领域、品种和剂型进行了系统地对比分析，以求为中药新药研发找出较好的路径。结果表明在研发方向选择方面，选择治疗领域恰当、剂型适宜的5 类中药新药，往往会获得较高的注册成功率，其成药性风险相对较低，可以作为将来中药新药研究与开发的重点。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

新常态下我国医药产业供给侧结构性改革探讨

李波1,2，孙利华1*

2018, 49(09): 1331. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.020

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本研究探讨国内医药产业供给侧改革的具体措施。运用生产函数分析和挖掘产业供给侧改革的着力点，发现我国医药产业在整体增长速度、成长模式和市场结构方面进入新常态，存在供需错配状态。建议从医药产业技术创新和改革生产组织方式两个方面，通过推动技术研发、放松医药产业管制、优化市场结构、完善专利保护制度等方式实现医药产业供需再度均衡，实现医药产业创新发展。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

供给侧改革背景下浙江省医药工业发展情况

潘琪1,2，王隽2，徐晓媛1*，郭梦佳2

2018, 49(09): 1336. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.09.021

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本文对供给侧改革背景下浙江省医药工业发展情况进行分析，阐述供给侧改革对浙江省医药工业发展的影响，并提出了推进自主创新、加强政策支持、鼓励大中型企业深入突破等意见与建议，对浙江省医药工业进一步深入实施供给侧改革，促进浙江省成为医药强省具有积极意义。

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