主办:上海医药工业研究院
   中国药学会
   中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA

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    专论与综述 Perspectives & Review
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    罗 潇,朱玉超,霍童雨,焦 宁*
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    布洛芬是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药,有超过50年的使用历史。近年来基于布洛芬的结构修饰仍在进行,以求获得活性更高的化合物或解决其存在的不良反应。本文从对布洛芬进行结构修饰的不同策略角度出发,对近年来的研究进行综述,并介绍了近年一些可用于布洛芬结构修饰的有机合成方法学研究,为布洛芬结构修饰的进一步发展提供参考。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    朱万辉,吴闻哲*
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    干粉吸入制剂作为医药行业近年来的研究热点,具有非常优越的应用前景,其研发生产对干粉的粉末特性具有严格的要求。药物﹑载体及添加剂的物料性质﹑环境以及处理条件则决定了各种粒子间作用力的相对大小,进而影响粉末的宏观性质。通过多种手段了解干粉的粉末特性,选择最优的处理条件﹑处方模式﹑装置设计是干粉吸入制剂研发的关键。
  • 专论与综述 Perspectives & Review
    侯晴晴,张毅兰*
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    预灌封注射器(PFS) 作为包装和给药双重功能的产品,凭借自身的优势,在生物药物领域的应用越来越广泛。 PFS 在发展的同时,其作为包装材料也面临着一些挑战。PFS 各组合件与药物发生相互作用的可能性很大,特别是作为润滑剂的硅油与生物药物之间存在相容性问题。硅油会迁移至注射液中形成不溶性硅油滴,也可能引起蛋白质药物的聚集、增加不溶性微粒等问题。本文综述了PFS 的发展、PFS 常用的硅化技术、硅油引起的不溶性微粒问题及其解决方案等方面的研究进展。
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    张金峰,张天杰,郭晔堃*,钟静芬
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    本研究报道了一条合成曲安奈德的新路线。泼尼松龙(2) 经21- 位羟基乙酰化,在五氯化磷作用下消除11- 位羟基、与二氧化硫/N- 氯代丁二酰亚胺反应消除17- 位羟基得21- 羟基孕甾-1,4,9(11),16- 四烯-3,20- 二酮-21- 乙酸酯(5),再经高锰酸钾氧化、亲核加成、21- 位酯基水解得16α,17-[(1- 甲基亚乙基) 双( 氧)] 孕甾-1,4,9(11)- 三烯-21- 羟基-3,20- 二酮(8),8 在二噁烷/ 水中与二溴海因反应引入9α- 位溴和11β- 位羟基,最后经9,11- 位环氧化、氟代共9 步反应合成曲安奈德,总收率为24.2% ( 以2 计),纯度99.9%。其中由化合物2 制备5 的方法未见文献报道。
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    东圆珍1,马 洁1,张喜全2,冯 军1*
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    本研究采用固液相合成法制备索玛鲁肽。固相合成法制备直链肽Aib8,Arg34GLP-1(7-37) 以及脂肪侧链酰化剂,在碱性条件下用合成的脂肪链酰化剂对直链肽Lys26 进行修饰,得到索玛鲁肽,并通过时间分辨荧光共振能量转移免疫测定法对自制的样品进行生物活性测定。结果显示两个批次的样品生物活性相当,其EC50 是利拉鲁肽的1/2。该工艺原料价廉易得、收率高,易于工业化生产。
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    李 超,刘子镔,冯秋荣,刘叔文,习保民*
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    本研究报道了一条合成apabetalone 的新路线。以价廉易得的1- 溴-3,5- 二甲氧基苯(9) 为起始原料,经酰化得2- 溴-4,6- 二甲氧基苯甲醛(10),经Pinnick 氧化得2- 溴-4,6- 二甲氧基苯甲酸(11),11 无需纯化直接成酰胺得2- 溴-4,6- 二甲氧基苯甲酰胺(12),和4-[2-[( 叔丁基二甲基硅) 氧] 乙氧基]-3,5- 二甲基苯甲醛(8) 及氨水构成喹唑啉酮环制得 apabetalone,纯度99.3%,总收率24.0% ( 以9 计)。本路线反应条件温和,操作简便,其中由11 制备apabetalone 的方法未见文献报道。
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    汤剑秋1,2,汤 松2,朱益忠2,陈国广1,任丽莉1*
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    本研究以N,N'- 羰基二咪唑代替文献中常用的高毒的氯甲酸苯酯,先与环丙胺反应生成N- 环丙基-1H- 咪唑-1- 甲酰胺,不经纯化,直接与4-(4- 氨基-3- 氯苯氧基)-7- 甲氧基喹啉-6- 甲酰胺反应制得乐伐替尼,总收率73%,纯度99.2%。本工艺操作简便、收率高,适合工业化生产。
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    袁其亮1,王 超1,钱 捷1,徐鹏飞1,沈永淼2*
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    本文报道了一种用化学拆分法合成克里唑替尼关键中间体(S)-1-(2,6- 二氯-3- 氟苯基) 乙醇的新方法。以2,6- 二氯-3- 氟苯乙酮为原料,经硼氢化钠还原得1-(2,6- 二氯-3- 氟苯基) 乙醇,然后与邻苯二甲酸酐反应得2-[[1-(2,6- 二氯- 3- 氟苯基) 乙氧基] 羰基] 苯甲酸(4),再与(S)-1- 苯乙胺选择性成盐,得(S)-2-[[1-(2,6- 二氯-3- 氟苯基) 乙氧基] 羰基] 苯甲酸单[(S)-1- 苯乙胺] 盐(5),最后经酸化、水解得目标化合物,总收率43%,纯度99.8%,ee 值99.9%。其中,化合物4 和5 为未见文献报道的新化合物。本工艺已实现百公斤级中试生产,邻苯二甲酸和(S)-1- 苯乙胺可回收。
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    史家骏1,2,马晋隆2*,沈 琦1,徐 驿2,黄乐乐2
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    制备了一种过氧苯甲酰凝胶,并与原研制剂进行体外等效性评价。采用琼脂凝胶扩散法测定凝胶中药物的扩散系数(K),并以此为指标用单因素试验筛选出自制凝胶的处方组成。所得优化处方中采用d(0.9) 为5.86 μm 过氧苯甲酰原料药,含泊洛沙姆407 0.3%,卡波姆980 1.5%。根据过氧苯甲酰在不同介质中的饱和溶解度结果筛选接收介质。以市售凝胶剂班赛? 为对照,比较自制凝胶与原研制剂体外释放曲线的相似性,结果显示二者一致性良好( 相似因子为72)。以猪皮为屏障进行体外透皮释放试验,HPLC法测定接收液、皮肤表面和皮肤层内过氧苯甲酰浓度,以及皮肤内的苯甲酸浓度。结果显示,自制凝胶与原研制剂中绝大部分药物都滞留在皮肤表面,皮肤中均检出少量过氧苯甲酸和苯甲酸。自制凝胶和市售凝胶的体外释放行为和体外透皮释放特性相似,提示自制凝胶在体外具有相同的有效性。
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    严秀云1,丁伯美1,胡 青1,程丽芳1,陈大为1,2*
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    拟构建一种具有潜在肝肿瘤靶向作用的T7 肽修饰氧化还原敏感聚酰胺- 胺(T7-PEG-SS-PAMAM,T7-PSSP) 复合物,并用于M2 型丙酮酸激酶(PKM2)-siRNA 的体外递送。聚合物T7-PSSP 的结构特征通过1H NMR 进行确证。制备的 T7-PSSP/siRNA 复合物粒径为(119.8±0.76)nm,多分散系数(PDI) 为0.19±0.12,ζ 电位为(8.92±0.38)mV。琼脂糖凝胶电泳试验证明载体- 基因复合物具有较好的稳定性,且对siRNA 具有较好的保护作用。通过凝胶电泳法观察到,在谷胱甘肽还原剂的作用下,siRNA 能快速从PSSP/siRNA 复合物中释放出来,说明PSSP/siRNA 复合物在还原环境中可有效释出携载的siRNA。体外摄取试验表明,T7 肽的修饰可以显著提高siRNA 在肝癌细胞HepG2 中的摄取量。实时荧光定量 RT-PCR 结果显示,与阴性对照和其他复合物组相比,T7-PSSP/siRNA 具有最高的PKM2 基因转染和沉默效率。
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    程 航,刘晓娟*
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    采用湿法制粒制备片芯,以乙酸纤维素- 聚乙二醇复合材料作包衣膜制备渗透泵片。以体外释放曲线的相似因子(f2) 为评价指标,通过单因素试验优化处方,并进一步通过星点设计确定最优的片芯处方为:盐酸吡硫醇150 mg、葡萄糖 6.31 mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 16 mg、微晶纤维素27.69 mg ;包衣液处方为乙酸纤维素9 g,聚乙二醇4000 2.1 g,溶于丙酮水溶液300 ml 中,包衣增重3.85%。优化后的盐酸吡硫醇渗透泵片的释药符合零级释放,且体外释药行为不受释放介质pH 值的影响。以自制盐酸吡硫醇渗透泵片作受试制剂,市售盐酸吡硫醇普通片作参比制剂,对6 只家兔进行两制剂、双周期、单剂量口服给药试验,体内药动学试验证明,盐酸吡硫醇渗透泵片与其普通片相比,波峰浓度降低,达峰时间明显延长,达到了预期的试验目的。
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    冯菊红,胡 佳,武 磊,吴志飞,胡学雷*
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    分别以亲水性高分子材料聚乙二醇6000(PEG 6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、共聚维酮(coPVP) 作载体,以溶剂法制备利伐沙班固体分散体,并进行体外溶出研究。采用差示扫描量热法(DSC)、X- 射线衍射法(XRD) 及扫描电镜法(SEM) 对制备的固体分散体进行物相鉴别。结果表明,当利伐沙班与coPVP 质量比为1 ∶ 10、反应时间为45 min、反应温度为65 ℃时,制得的固体分散体体外溶出效果最好,5 min 时固体分散体的溶出度为利伐沙班原料药的5.2 倍, 20 min 内溶出率达到96.8%。物相鉴别表明利伐沙班以无定形高度分散于高分子载体coPVP 中,证明了固体分散体的形成。
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    陈 琪1,陈鹏丽2,谭柳杨2,胡国勤2*
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    采用超临界CO2 流体抗溶剂技术制备了苯扎贝特药物微粒。结果表明微粒大小随重结晶压力的升高而增大,随重结晶温度的升高而降低;苯扎贝特浓度越大,微粒越大;CO2 流速变化对微粒大小几乎无影响;使用不同溶剂重结晶生成的微粒大小不同。采用红外光谱、X 射线衍射、热重和差示扫描量热分析法对制得微粒进行表征,结果表明采用超临界CO2 流体抗溶剂技术制备的苯扎贝特微粒尺寸小、粒度分布均匀,且物理化学性质没有发生变化。
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    周建华1,李松播2,3,王自强2*
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    基于限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP) 技术及TaqMan 探针实时荧光PCR 技术,建立针对玻璃酸酶粗品的猪、牛及羊源性成分鉴定方法。用DNA 提取试剂盒提取玻璃酸酶粗品中的DNA,以DNA 提取液为模板进行 PCR-RFLP 及TaqMan 探针实时荧光PCR,检测样品中是否含有猪、牛、羊源性成分。2 种PCR 方法均具有良好的特异性,且皆可检测到0.01 ng/μl 的猪、羊源性DNA,和0.1 ng/μl 的牛源性DNA,实时荧光PCR 方法更可检测到0.001 ng/μl 的猪源性DNA。PCR-RFLP 方法和TaqMan 探针实时荧光PCR 方法可用于检测生化药品原材料的种属来源。
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    李 凤1,张艳梅2,何金娇1,霍燕燕1
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    新红细胞生成刺激蛋白(NESP) 是一种复杂的糖蛋白类药物,主要用于治疗慢性肾衰引起的贫血,含有5 个N- 连接和1 个O- 连接的糖基化位点。本研究建立了液相色谱- 串联质谱法分析NESP 的肽质量指纹图谱和糖肽结构。采用胰蛋白酶将所有糖基化位点酶解成肽段,分别采用高效液相色谱(HPLC) 及两性离子亲水相互作用色谱(ZIC-HILIC) 分析。与HPLC 相比,ZIC-HILIC 对O- 糖肽的分离效果较理想,质谱信号响应也更强。在此基础上,尝试采用ZIC-HILIC 对非特异性蛋白酶链霉蛋白酶E(Pronase E) 酶解肽段进行分析。根据MS/MS 碎片信息,一共鉴定了3 种类型的O- 糖肽,其糖链组成为GalNAcGal(NeuAc)2、GalNAcGal(NeuAc)1 和GalNAcGal。
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    俞加法1,张 磊2
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    建立了超高效液相色谱- 二极管阵列检测器(UPLC-DAD) 波长切换法同时测定替吉奥胶囊中的替加氟(1)、吉美嘧啶(2)和奥替拉西钾(3)3 种主要成分。采用Accucore-C18色谱柱,以0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(pH 4.0)∶甲醇(90 ∶ 10) 为流动相,切换波长检测,检测波长分别为240 nm(0 ~ 3 min,3),214 nm(3 ~ 6 min,2),272 nm(6 ~ 10 min,1)。结果1 ~ 3 分别在10 ~ 100、2.9 ~ 29 和9.8 ~ 98 μg/ml 范围内线性关系良好,1 ~ 3 的平均回收率( n=9) 分别为 97.8%、99.1%和99.5%,RSD 分别为2.77%、1.56%和1.72%。
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    孙逸威1,李明华2,宋丽丽2
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    建立了近红外光谱(NIR) 法快速测定盐酸左氧氟沙星(1) 片的含量。按照处方工艺自制了50 批1 片试验样品,并收集了10 批1 片。以高效液相色谱法测定值为参考值,运用偏最小二乘法(PLS) 建立NIR 法测定1 含量的校正模型。选取5 526.7 ~ 6 187.5 cm-1,5 003.6 ~ 5 389.1cm-1,4 466.8 ~ 4 700.8 cm-1 谱段,采用一阶导数+ 矢量归一化(FD+VN) 方法预处理,建立了1 片的NIR 定量模型。定量模型校正集和验证集的R2 为0.999 4 和0.998 2,RMSECV 为2.29 和2.43,预测结果偏差为-1.23 ~ 1.03 mg/g。t- 检验结果表明,NIR 法的预测值与参考值无显著性差异。该方法简便快速、结果准确,可用于1 片的快速检测。
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    何 江1,茹仙古丽·依明1,张轩晨2,杨伟俊1*
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    探讨维吾尔族传统药用植物刺山柑不同部位挥发性成分的质量差异,利用顶空固相微萃取- 气相色谱- 质谱联用 (HS-SPME-GC-MS) 技术分析,结果从根皮中一共鉴定出47 种成分,从近成熟果实中鉴定出46 种成分。刺山柑果实和根皮普遍含有较高比例的异硫氰酸类成分,且有一定规律变化,近成熟果实中含有特征性的异硫氰酸乙酯、异硫氰酸仲丁酯,而根皮中主要为较高比例的异硫氰酸甲酯和异硫氰酸异丁酯。本研究报道了刺山柑不同部位的挥发性化学成分,为刺山柑的合理开发提供科学依据。
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    许 杉1,陈 瑞1,刘 莉1,徐智儒1,蒋春红2*
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    本试验建立了特异性强和灵敏度高的LC-MS/MS 法测定Beagle 犬血浆中穿心莲内酯(1) 的含量,并研究了1 片口服给药后在Beagle 犬体内的药动学性质。本方法以甲苯磺丁脲(2) 作为内标,采用液液萃取进行犬血浆样品前处理,并进行LC-MS/MS 分析。色谱采用Acquity UPLC BEH C18 柱,以乙腈∶ 2 mmol/L 乙酸铵水溶液作为流动相,质谱采用电喷雾离子源负离子模式,多反应监测,监测离子对m/z 394.14 → m/z 287.26(1),m/z 268.87 → m/z 169.94(2)。结果显示,Beagle 犬单次口服1 片(15 mg/kg) 后,其主要药动学参数为:t1/2(3.35±3.08)h,AUC0 → t(375±189)ng?ml-1·h, cmax(139.0±49.3)ng/ml。
  • 研究论文 Paper
    郝 超1,王国海1,陈 亮1,张 巍1,曹龙吉1,张桂森1,2*
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    发现并制备了盐酸卡利拉嗪的一种新晶型( 命名为Ⅳ晶型)。利用粉末X 射线衍射法、差示扫描量热法、热重法、衰减全反射傅里叶变换红外光谱法和扫描电子显微镜法分别对Ⅳ晶型和原研Ⅰ晶型进行表征分析,结果显示Ⅳ晶型与Ⅰ 晶型存在明显的区别,差示扫描量热分析显示Ⅳ晶型在195 ℃转变为晶型Ⅰ;通过影响因素试验考察了2 种晶型的稳定性,结果显示,Ⅳ晶型在高湿[ 相对湿度(90±5)% ] 条件下转变为Ⅰ晶型。试验结果表明Ⅳ晶型为Ⅰ晶型的亚稳晶型。通常认为亚稳晶型要比其相应的稳定晶型具有更好的溶解性。随后的溶解性试验也证实了Ⅳ晶型的水溶性较Ⅰ晶型更好。
  • 研究论文 Paper
    蒋 波,范一灵,钟 玮,刘 浩,杨美成*
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    试验制备了人工污染气雾剂样品,按照中国药典2015 年版(ChP 2015) 通则9201“药品微生物检验替代方法验证指导原则”的有关规定,分别采用辅助取样装置的方法和药典方法对定量检验中的主要验证参数进行研究比较。取样装置法的准确度、精密度、定量限、线性和重现性指标均不低于药典方法,且本法具有简便、引入污染风险小等特点,可作为中国药典中气雾剂微生物取样的替代方法。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    陈永法,王毓丰,伍 琳
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    本文以日本创新药物的审批管理政策为研究对象,分析目前日本创新药物审批管理现状,并结合量化数据探讨政策实施效果。结果显示,日本创新药物审批管理在提升新药的上市速度、上市数量及临床价值方面均产生了显著效果,激发了制药企业的创新热情,保障了公众用药需求,并引导了产业对于药品社会效益的关注。建议我国从构建多种特殊审评通道,明确专家审议的法律地位及完善沟通咨询体系的建设三方面,对创新药物审批管理政策进行调整和完善。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    陈少雄
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    生物制药行业是大气污染物排放的主要行业之一,国家和地方排放标准都开始高度关注。本文总结比较了国内外生物制药行业污染物排放标准对大气污染物排放控制要求,基于上海市生物制药行业污染物排放标准的实施总结,对生物制药行业大气污染控制标准提出了建议。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    何玉婵1,郭 文2,周 斌1*
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    本文通过对中国药企海外并购现状的描述统计和典型案例分析,总结经验,并提出对当前中国医药企业的海外并购策略。中国医药企业的海外并购应当在公司整体战略的指导下,基于各企业生命周期,选择是否海外并购以及合适的并购标的,同时区位上可以优先选择“一带一路”国家,并更加重视并购后整合。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    任笑红1,2,王晓艳2,赵 慎3
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    药学研究阶段是药品研究的基础部分,在此阶段建立质量管理体系对研究过程进行管控,有利于后续研究及药品最终质量的保证。本文介绍了天津市汉康医药生物技术有限公司药学研究部门的质量管理体系建立的过程及执行后的效果分析。对实际建立过程总结经验并提出建议,以期为药学研究过程的质量管理提供实例参考。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    赵 丹,颜建周,邵 蓉*
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    本文基于彼此合作的前提,探索性地研究了医药产业“接力式”创新模式,认为此模式可以破解新药研发成本投入高、研发周期长、失败风险高、资金回报率低的难题,加快创新成果产出。并以丹诺瑞韦的研发历程为例,揭示了 “接力式”创新模式的关键主体、关键接力要素以及具体运行机制,并提出了促进我国医药产业“接力式”创新模式发展的建议。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    袁韩时弼1,黄业明2,范玫杉2,邵 蓉1*
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    医药储备是突发事件中保护人民生命安全的不可获取的重要手段,目前仅以实物、资金储备形式为主,储备形式较为单一,难以满足复杂多样且不可预知突发事件时对应急药品的需求,本文旨在完善医药储备制度中的储备形式。本文从法律、管理角度方面分析我国医药储备形式的现状及存在的问题,借鉴美国、印度、我国台湾地区的医药储备形式,对比实物储备、技术储备、生产能力储备、信息储备、资金储备五种储备形式的优劣、适用条件等,构建完善我国医药储备形式机制,探究多种医药储备形式相结合的医药储备制度未来发展方向,以期为我国医药储备形式多元化提出建议。