中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

菲啶/苯骈菲啶衍生物抗肿瘤活性研究进展

万明慧1，李蔷1，周宇涵2，宋伟国1*

2018, 49(03): 273. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.001

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菲啶/苯骈菲啶衍生物是一类含氮杂环化合物，由于在抗肿瘤、抗血管生成、抗血小板、抗病毒和抗真菌等方面均表现出较好的生物活性而备受关注。本文按其主要作用靶点，如拓扑异构酶、微管蛋白、端粒酶等，综述了近年来菲啶/ 苯骈菲啶衍生物在抗肿瘤方面的研究进展。希望通过总结构效关系，探寻发现靶向性、高选择性、高效低毒的菲啶类抗肿瘤药物的结构规律，为进一步研究开发抗肿瘤药物提供帮助。

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专论与综述 Perspectives & Review

液晶技术概况及在外用制剂中的应用

童想柳，边琼，章俊云，罗华菲*

2018, 49(03): 284. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.002

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液晶被誉为是物质的第四态，其分子结构取向有序，同时具有液态的流动性和固态的晶体结构，可分为溶致液晶和热致液晶两大类。近年来对液晶的研究越来越多，液晶技术广泛运用于纳米材料、化工和医药等领域。近年来的研究成果表明，溶致液晶具有良好的药物增溶能力、保护药物作用、药物载体作用及作为药物缓控释基质作用等功能，本文主要综述了溶致液晶在外用制剂中的研究近况，主要包括液晶的概述、液晶的分类及结构、液晶的制备、液晶的表征及液晶技术的应用 5 个部分。

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专论与综述 Perspectives & Review

磺丁基醚-β- 环糊精的增溶机制及在难溶性药物制剂中的应用

胡裕迪，赵雁*，陶涛

2018, 49(03): 292. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.003

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磺丁基醚-β- 环糊精(SBE-β-CD) 是多阴离子的β- 环糊精衍生物，分子呈圆台形状，圆台内部疏水，外部连接亲水性磺丁基醚取代基，圆台内部和侧链的烷基醚部分能够较好地容纳疏水性药物分子，具有增加药物溶解度、提高药物稳定性等功能和安全性良好的优点。自注射用伏立康唑上市以来，目前FDA 已批准了9 种使用SBE-β-CD 增溶的注射剂产品，推动了对SBE-β-CD 性质、分析方法、安全性及应用的研究。本文综述了SBE-β-CD 对药物的增溶机制，包括包合作用、聚集作用及过饱和稳定作用，包合物制备过程在处方工艺上应关注的影响因素，包合物质量评价方法及SBE-β- CD 在难溶性药物制剂尤其是注射剂中的应用。

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研究论文 Paper

抗白血病药普纳替尼合成路线改进

李艳萍1，梁大成2，王瑞彬3*

2018, 49(03): 301. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.004

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对抗白血病新药普纳替尼(1) 的合成工艺进行改进。以3- 溴咪唑并[1,2-b] 哒嗪(3) 为起始原料，采用“一锅法” 经与三甲基硅基乙炔的Sonogashira 偶联、脱保护基、与3- 碘-4- 甲基-N-[4-[(4- 甲基-1- 哌嗪基) 甲基]-3-( 三氟甲基) 苯基] 苯甲酰胺(9) 的第二次Sonogashira 偶联得终产物1。关键中间体9 的合成，以3- 三氟甲基-4-[(4- 甲基哌嗪-1-基) 甲基]- 苯胺(6) 与3- 碘-4- 甲基苯甲酸(7) 在EDCI/HOBt/Et3N 催化下直接缩合，代替文献使用二氯亚砜酰化后再缩合的两步反应。改进后的路线反应条件温和，操作简便，减少了昂贵的钯催化剂的用量，反应总收率由44.5％提高至80％ ( 以3 计)。

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依巴斯汀合成工艺改进

吴为贲，吕磊

2018, 49(03): 305. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.005

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本研究对依巴斯汀(1) 的合成工艺进行了改进。以价格低廉的二苯甲酮(5) 为原料，经硼氢化钾还原得二苯甲醇(6)； 6 与4- 羟基哌啶(3) 经脱水缩合得4- 二苯甲氧基哌啶(4)，该步反应采用将化合物6 的固体一次性加至50 ℃的化合物3 和对甲苯磺酸的甲苯溶液中进行反应，简化操作，收率也由文献的86％提高至95％。4 再与4- 氯-1-(4- 叔丁基苯基)-1- 丁酮(2) 缩合，并经与枸橼酸成盐分离纯化得终产物1，纯度99.9％，总收率41％ ( 以5 计)。改进后的工艺原料价廉易得、成本低，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产。

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盐酸吡西卡尼的合成工艺优化

张翅1，潘德林1,2，李瑞煜1，吴建国1，朱雅宁1

2018, 49(03): 309. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.006

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本研究对盐酸吡西卡尼(1) 的合成工艺进行了优化。采用价廉易得的四氢-1H- 吡咯里嗪-7a(5H)- 乙酸盐酸盐(2) 为起始原料，经酰氯化反应生成四氢-1H- 吡咯里嗪-7a(5H)- 乙酰氯盐酸盐(3)，不经分离，直接与2,6- 二甲基苯胺反应生成吡西卡尼( 5)。化合物2 的氮原子经盐酸保护后，可有效减少副反应的发生，提高化合物5 的纯度(99％ )。化合物 5 与盐酸成盐后，经无水乙醇/ 乙醚重结晶精制得到目标化合物1，总收率45.5％ ( 以2 计)，纯度99.9％。优化后的工艺反应条件温和，成本低，收率高，革除了柱色谱的使用，操作简便，易于工业化生产。

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阿齐沙坦酯钾盐合成工艺优化

杨和军，陶俊菊，李海波

2018, 49(03): 312. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.007

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本研究对阿齐沙坦酯钾盐(1) 的合成工艺进行了优化。以价廉易得的4- 氯甲基-5- 甲基-1,3- 二氧杂环戊烯-2- 酮 (DMDO-Cl) 为原料，经酯化、水解制得4- 羟甲基-5- 甲基-1,3- 二氧杂环戊烯-2- 酮(3)。3 与阿齐沙坦(2) 经酯化反应得阿齐沙坦酯(4) ；该步反应溶剂采用二氯甲烷代替N,N- 二甲基乙酰胺，便于溶剂回收利用；后处理时将干燥温度由 40 ℃降至25 ～ 30 ℃，有效控制了降解杂质2 的生成(<0.05％ )。4 再与2- 乙基己酸钾成盐制得1 ；该步反应通过加倍溶剂丙酮的用量、降低后处理时的温度( 由50 ℃降至25 ～ 30 ℃ )，进一步控制降解杂质2 的生成(<0.10％ )。改进后的工艺总收率由60.5％提升至84.5％ ( 以2 计)，终产品纯度99.9％，最大单杂<0.10％。

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一种A40926 高产菌株的高通量筛选策略

刘志钰1,2，李娟1,2，朱兵峰1,2，刘忠1,2，张贵民1,2*

2018, 49(03): 316. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.008

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为提高糖肽类抗生素A40926 的发酵效价，本研究以野野村放线菌(Nonomuraea sp.)HIPI-H01 为出发菌株，采用常压室温等离子体诱变系统进行诱变，并选择链霉素及A40926 脂肪酸侧链生物合成前体结构类似物乙酸钠为筛选压力，建立抗性筛选模型，以淘汰大部分不符合要求的突变菌株，使有效性状的突变株得以快速筛选出来，提高正突变率。在建立筛选抗性菌株方法的基础上，以抑菌圈筛选法进行初筛，初步筛得抑菌圈较大的168 株突变株。结合出发菌株特性，选取24 孔板进行复筛，并比较了微孔培养与摇瓶培养的相关性。结果表明，采用微孔板培养与摇瓶培养具有较好的一致性。与摇瓶培养相比，微孔板筛选体系具有效率高、可有效减少操作步骤及物料的使用量等优点。初筛菌株经微孔板复筛、抑菌圈法检测，筛选出24 株发酵液抑菌圈较大的菌株，并以HPLC 法检测发酵液中A40926 效价，获得1 株遗传性能稳定的突变株134#，其合成A40926 的能力与原始菌株相比提高了17.6％，A40926 效价达到809 mg/L。该菌株命名为野野村放线菌HIPI-M134。

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阿达木单抗理化特性的关键质量属性分析

吴霖萍1,2,3，汪泓2，陈钢2*

2018, 49(03): 322. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.009

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阿达木单抗是作用于肿瘤坏死因子α(TNF-α) 的全人源单克隆抗体药物，由1 330 个氨基酸组成，相对分子质量约 1.48×105。本研究通过分子排阻色谱(SEC-HPLC)、还原和非还原毛细管电泳(CE-SDS) 测定了7 批阿达木单抗注射液的高分子量物质(HMWS)、单体及低分子量物质(LMWS) ；采用毛细管电泳法和UPLC-Q-TOF MS 法分析其N- 糖；应用阴离子色谱法和UPLC 法测定其唾液酸化水平；采用成像毛细管等电聚焦电泳和阳离子交换色谱法分析了其中的电荷异质体。为进一步研究电荷异质体来源，采用UPLC-Q-TOF MS 肽图法分析阿达木单抗发生的翻译后修饰。单抗药物作为大分子生物药物，分子结构复杂，很难用单一方法进行质量分析和控制。本试验利用不同的质量分析方法，从HMWS、 LMWS、N- 糖基化、唾液酸、电荷异质体5 个方面有针对性地检测了阿达木单抗注射液的关键质量属性，可为阿达木单抗及其制剂的质量控制提供参考。

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马钱苷的酶解工艺及其产物的降血糖活性

梁红宝，袁晓梅，关永霞，马素燕，张贵民*

2018, 49(03): 333. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.010

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利用蜗牛酶对马钱苷(1) 进行水解，并考察水解产物的降血糖活性。以水解得率为指标，考察加入酶量、反应温度、反应时间3 个主要因素对工艺的影响，结果确定较合适的工艺条件：蜗牛酶与1 的质量比1 ∶ 1，反应温度37 ℃，反应时间6 h。通过理化性质、纯度检验及LC-MS 鉴定确定水解产物即为马钱苷元(2)。采用链脲佐菌素诱导糖尿病模型考察2 的降血糖活性，结果显示，连续给药4 周后，2 中、高剂量组小鼠血糖分别下降了46.45％和52.39％，与二甲双胍效果相当。

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布洛芬纳米晶制剂的研制

邢杨杨1, 2，丁壮2，赵燕娜2，高岩2，韩军2*

2018, 49(03): 338. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.011

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以水难溶性药物布洛芬( 1) 为考察对象，运用湿法介质研磨技术、冷冻干燥制备1 纳米晶制剂。首先，通过单因素试验筛选并考察了稳定剂种类、研磨介质规格及药物浓度对纳米晶粒径[d(0.5) 和d(0.9)] 的影响。随后，利用星点设计- 响应面分析法优化制剂处方工艺，以粒径、多分散系数及ζ 电位为评价指标，考察了研磨时间、稳定剂浓度的影响。优化得到的纳米晶制备工艺为1 含量5％、羟丙纤维素含量1.2％、十二烷基硫酸钠含量0.5％，选用0.3 mm 研磨介质作用52 min。最终结果验证，所得到的1 纳米晶晶型稳定，颗粒平均粒径、多分散系数和ζ 电位分别为(263.1±1.7)nm、 0.162±0.09、(-20.0±0.21)mV。体外释药评价结果显示，与原料药相比，该制剂物理稳定性好，药物溶解度、溶出速率均有显著提高。

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基于响应面设计的呼吸道抗炎方剂优化

马芳，崔庆新*，姜民，侯媛媛，白钢

2018, 49(03): 347. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.012

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通过将经典的治肺方剂( 桔梗汤和桑菊饮) 相结合，以基于细胞水平的抗炎作用为评价指标，采用单因素试验筛选得到基本方中各单味药的浓度范围，随后通过Plackett-Burman 设计，找出复方中对抗炎效果贡献最大的三味药，即甘草、桑叶和陈皮。在此基础上，通过Box-Behnken 试验结合响应面法预测各单味药的最优浓度配比，得到可抑制雾霾引起的呼吸系统炎症的辛凉解表的优化中药复方。最终确定的各味药最佳浓度配比为：甘草3.3×10-4 g/ml，桔梗1.0×10-4 g/ml，桑叶1.0×10-4 g/ml，菊花1.0×10-5 g/ml，陈皮1.0×10-3 g/ml，在此条件下的炎症抑制率为(46.14±2.62)％。小鼠体内试验表明，该中药复方对混合烟熏模拟雾霾环境诱导的血清和肺组织中肿瘤坏死因子-α 和白介素-8 的表达水平增加有抑制作用，且呈现出剂量依赖特性。

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葛根素固体分散体制备方法的比较

雷华平1，张珂榕2，汪杰2，张辉1，葛发欢2*

2018, 49(03): 354. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.013

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考察了不同方法制备的固体分散体对葛根素( 1) 溶出性能的改善效果。分别采用超临界抗溶剂技术(SAS)、喷雾干燥法和溶剂法制备1- 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 固体分散体，通过扫描电镜和粉末X 射线衍射(PXRD) 分析进行表征，并对比了3 种固体分散体的溶出行为。结果表明，3 种方法均可制得固体分散体，药物以无定形或分子形式存在。与1 原料药相比，不同固体分散体中1 的溶出均得到明显改善。其中，SAS 法制备的1 固体分散体粒径更小、溶出速度和程度更高。

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研究论文 Paper

基于响应曲面法优化丹参水提液的喷雾干燥工艺

董洁洁，周广义，黎志立，王志荣，王宝华*

2018, 49(03): 358. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.014

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采用加热回流提取法制得丹参水提液，然后进行喷雾干燥操作。采用卤素快速水分测定仪测定固含量和水分，计算粉末得率。以粉末得率和含水量为评价指标，采用单因素法和基于Box-Behnken 设计的响应面法优化工艺参数，即料液密度、进风温度和进料速度，再用Design-Expert 8.0 软件进行分析处理。结果表明，丹参水提液喷雾干燥的最佳工艺为：丹参水提液密度为1.15 g/cm3，喷雾干燥器的进风温度200 ℃，进料速率40 r/min，在此最优条件下的得粉率为最大。在丹参水提液喷雾干燥过程中，可以利用优化工艺进行高得粉率处理，也为其他药物进行喷雾干燥提供理论和数据支持。

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研究论文 Paper

人参三醇组皂苷治疗利巴韦林所致贫血研究

魏博，屈琳琳，范代娣*

2018, 49(03): 364. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.015

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利用利巴韦林建立贫血小鼠模型，再腹腔注射人参三醇组皂苷，旨在探究其对贫血的治疗效果。小鼠外周血中血红蛋白和红细胞计数结果表明，人参三醇组皂苷可快速有效地使机体的血细胞恢复到正常值。通过血清中造血相关蛋白质的测定结果可知，人参三醇组皂苷可通过提升机体内促红细胞生成素(EPO) 和转录因子GATA-1 的浓度来加强造血。小鼠脏器染色照片及与损伤相关的蛋白质浓度结果表明，在治疗贫血的过程中，人参三醇组皂苷并未对机体脏器带来伤害。上述结果表明人参三醇组皂苷可能是治疗贫血的安全有效的药物。

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研究论文 Paper

亲水作用色谱质谱联用法鉴定丁二磺酸腺苷蛋氨酸中杂质的结构

吴勇1，李玉函2

2018, 49(03): 370. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.016

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通过HPLC 分析发现丁二磺酸腺苷蛋氨酸样品中有2 个未见报道的杂质——A 和B。进一步利用亲水作用色谱质谱联用技术分析这2 个杂质，通过与腺苷蛋氨酸的二级质谱数据比较，初步鉴定了二者的结构。结果表明，杂质A 可能为脱羧腺苷蛋氨酸，杂质B 可能为甘氨酰腺苷蛋氨酸。

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研究论文 Paper

药用甜味剂的X 射线衍射及贞芪扶正颗粒糖分的鉴定

路大勇1,2，赵业卓1，王阳1，冯燕3

2018, 49(03): 375. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.017

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采用粉末X 射线衍射(XRD) 技术考察12 种常见药用甜味剂的XRD 谱，以建立中成药中甜味剂的鉴别方法。并以此为依据，对多种市售含糖型贞芪扶正颗粒中的甜味剂进行鉴定。结果表明，相对分子质量(Mr) 大于800 的甜菊素为非晶态，而Mr 小于400 的其他11 种甜味剂为晶态物质。甜味剂按照XRD 主峰强度升序排列依次为：甜菊素、三氯蔗糖、安赛蜜、阿司帕坦、糖精钠、蔗糖、无水乳糖、葡萄糖、甘露醇、一水乳糖、木糖醇和甜蜜素。甜味剂的甜度与XRD 强度存在关联性。前5 种高倍甜味剂较后6 种低倍甜味剂的XRD 强度弱，而中倍甜味剂甜蜜素的XRD 主峰强度最强，是非晶态甜菊素的50 倍。鉴定结果显示，市售含糖型贞芪扶正颗粒中的甜味剂为蔗糖。本研究结果表明，XRD 技术适用于中成药中7 种中倍和低倍甜味剂的识别和鉴定。

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研究论文 Paper

贞芪扶正胶囊中8 个成分的UPLC- 波长切换法测定

丁瑞富1，朱玉青2，刘庆利2

2018, 49(03): 382. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.018

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建立了超高效液相色谱- 波长切换法测定贞芪扶正胶囊中的黄芪甲苷( 1)、女贞苷( 2)、毛蕊异黄酮苷( 3)、特女贞苷(4)、红景天苷(5)、熊果酸(6)、齐墩果酸(7) 和芒柄花素(8)8 种主要成分。采用Waters Symmetry C18 色谱柱，以乙腈∶水为流动相，线性梯度洗脱，检测波长210 nm(1、6、7)、220 nm(2、4、5) 和250 nm(3、8)。结果1 ～ 8 分别在1.2 ～ 24、1.2 ～ 24、0.8 ～ 16、4.5 ～ 90、3.0 ～ 60、0.5 ～ 10、1.5 ～ 30 和0.5 ～ 10 μg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为96.73％～ 99.33％，RSD 为2.41％～ 3.50％。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

EMA 的新药优先政策与监管手段分析

李轩，周斌*

2018, 49(03): 386. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.019

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通过欧盟药品监督管理局网站查阅、收集其新药优先政策和监管手段的相关信息。欧盟药品监督管理局发布“优先药物”计划，加大针对那些医疗需求尚未满足的患者的药物研发支持。除此之外，还有3 种促进患者更早获得新药的监管手段。例如，加速审评旨在缩短EMA 的人用药品委员会对药品上市许可申请的审查时限；条件上市许可是指在完整数据可获得之前批准上市；同情用药则是允许医疗需求尚未满足的患者使用未批准上市的药物。对EMA 的新药优先政策和监管手段进行具体分析，可为我国新药审评审批制度深入改革提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

2017 年中国新药审批及注册申报情况分析

赖树清1，王奇巍1*，刘健惠2

2018, 49(03): 392. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.03.020

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2017 年中国药品监管制度经历了前所未有的深刻变革，势必对国内新药研发和技术创新产生深远的影响。本文通过对2017 年CFDA 批准药品和CDE 药品注册申请受理数据的梳理和分析，剖析其中潜在的趋势及成因，以期为政府和企业进行新药研发管理决策及战略制定提供参考。

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