中国医药工业杂志

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孟鲁司特钠的合成工艺优化

张洒洒1，乔永洁2，贾海军1，时江华1，张贵民1*

2017, 48(12): 1721. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.007

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本研究对孟鲁司特钠(1) 的合成工艺进行了优化。2-[(3S)-[3-[2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基] 苯基]-3- 羟基丙基]-苯甲酸甲酯(2) 与甲基氯化镁反应后，经甲基磺酰氯转化羟基得2-[2-[(3S)-[3-[2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基] 苯基]-3-( 甲基磺酰氧基) 丙基] 苯基]-2- 丙醇(4)，4 不经纯化，直接与1-( 巯甲基) 环丙乙酸二钠盐在四丁基溴化铵催化下发生取代反应并酸化得1-[[[(1R)-[3-[2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基] 苯基]-3-[2-(1- 羟基-1- 甲基乙基) 苯基] 丙基] 硫基] 甲基] 环丙乙酸(6)，采用乙醇/ 水对6 进行精制，可除去孟鲁司特的特定杂质，其他杂质含量亦可控制<0.1％；手性纯度99.83％，收率85％。然后6 与氢氧化钠反应得目标化合物1，总收率69.3％ ( 以2 计)。本工艺已经过中试验证。

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酒石酸唑吡坦的合成新工艺

赵建宏，关禹，廖凡，户晖，冀亚飞*

2017, 48(12): 1726. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.008

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报道了一条合成酒石酸唑吡坦(1) 的新方法。以甲苯(2) 为起始原料，经傅- 克酰基化反应、溴化反应得3- 溴-4-对甲基苯基-4- 氧代丁酸(4)，不经纯化直接与2- 氨基-5- 甲基吡啶(5) 缩合得2-[6- 甲基-2-( 对甲基苯基) 咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基] 乙酸(6)，与二甲胺经酸胺缩合反应得唑吡坦(7)，最后7 与L-(+)- 酒石酸成盐得1，总收率36％ ( 以2 计)，纯度99.8％。其中，由化合物4 和5 制备6 的方法未见文献报道。

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新型齐墩果酸类似物的合成及体外抗肿瘤活性研究

李春玲，李磊，蒯振彧，詹盛文，孟艳秋*

2017, 48(12): 1731. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.009

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以天然产物齐墩果酸为起始原料，对其C28- 位羧基和A 环进行结构改造，合成了10 个新型齐墩果酸衍生物。目标化合物的结构经MS 和1H NMR 确证。采用MTT 法，选用高表达人癌细胞(SGC7901、A549) 进行初步体外抗肿瘤活性研究。结果显示，10 个目标化合物对这2 种肿瘤细胞的抑制活性均强于齐墩果酸；其中化合物Ⅰ 5 和Ⅱ 3 活性最好，对2 种癌细胞的抑制作用较阳性对照药吉非替尼更强，值得进一步研究。

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搅拌调整对L- 色氨酸发酵的影响

宋乐1,2，夏爱坤1，徐鲁1，李继安1，林惠敏1*

2017, 48(12): 1738. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.010

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本试验采用25 L 自动发酵罐，在保持其他因素不变的前提下，通过调整发酵罐搅拌来控制发酵液的溶氧浓度。通过测定发酵过程中的溶氧浓度、菌体浓度、乙酸生成量、质粒稳定性及L- 色氨酸( 1) 合成量等指标，确定了最适搅拌速度和搅拌桨大小。通过优化发酵搅拌条件，使得1 的产量提高到了61.0 g/L。本研究为1 的工业化生产优化提供了依据。

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赤子爱胜蚓蚓激酶的异源表达及重组酶性质初步研究

李龙飞，汤斌*，李松，江鹏

2017, 48(12): 1744. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.011

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利用基因工程技术从赤子爱胜蚓(Eisenia fetida)cDNA 中克隆得到一条全长为738 bp 的蚓激酶编码基因Eflk(GenBank 登录号 KY452025)，其编码245 个氨基酸，与粉正蚓(Lumbricus rubellus)F-III-2 的核苷酸和氨基酸序列同源性最高分别为96.21％和97.14％。利用生物信息学方法预测分析蚓激酶EFLK 蛋白分子主要由β 折叠结构组成，理论等电点(pI) 为4.97，其活性中心为Arg15-Phe19-Pro20-Glu66-Asn113，位于loop 结构所形成的隧道结构中。将该基因与pPIC9k 载体相连接后电击导入毕赤酵母GS115 中得到重组表达菌株GS115-pPIC9K-Eflk，重组菌株经甲醇诱导发酵72 h，发酵液中蚓激酶活力达到224.8 u/ml。纯化后重组酶蛋白的比活力为4 545.84 u/mg，相对分子质量为2.7×104。酶学性质研究结果表明该酶的最适pH 值为8.0，在pH 5.0 ～ 9.0 范围内催化活力较高；在低于40 ℃条件下该酶的催化活性较稳定。

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奥沙利铂白蛋白纳米粒的制备及其应用于结直肠癌腹腔化疗的研究

李金明1，钱江辉2，吴庭玉1，张纪伟1，沙先谊2*

2017, 48(12): 1751. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.012

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目前用于结直肠癌腹腔化疗的药物剂型有待改进，故设计制备了奥沙利铂白蛋白纳米粒用于结直肠癌腹腔化疗，以期阻断结直肠癌腹腔转移、肝转移和血行转移，及产生淋巴导向化疗效果。采用去溶剂- 交联法成功制备了直径(104.0±8.9)nm的奥沙利铂白蛋白纳米粒，载药量8.4％，包封率45.93％，缓释时间10 h 左右。奥沙利铂白蛋白纳米粒(A组)与奥沙利铂原料药(B 组) 均对人大肠癌HT29 细胞株具有良好的、相近的体外抑制效应。但在裸鼠结直肠癌腹腔转移动物模型的体内试验中，奥沙利铂白蛋白纳米粒表现出了优异的腹腔化疗效果，2 组裸鼠在d28、d35 和d42 时的肿瘤体积有显著差异(P<0.05) ；奥沙利铂白蛋白纳米粒d28、d35 和d42 的相对抑瘤率分别为85.17％、74.55％和81.27％，提示用其进行结直肠癌腹腔化疗可能具有深远的潜力和前景。

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基于QbD 理念的替米沙坦氨氯地平双层片制备工艺研究

张国松，李东勲*，胡鹏翼，张志亮，刘园园

2017, 48(12): 1758. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.013

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充分借鉴质量源于设计(QbD) 的理念和方法，采用鱼骨分析法对影响替米沙坦氨氯地平双层片关键质量属性(CQA) 的处方、过程、设备、环境、人员五大类过程因素进行剖析。运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis，FMEA) 对各因素进行风险评估，并采用Plackett-Burman 设计(PBD) 对关键工艺参数(CPP) 进行筛选。为确定设计空间的控制策略，采用Box-Behnken 设计(BBD) 对CPP 进行优化，建立统计模型，用于分析替米沙坦氨氯地平双层片的制备过程。结果表明，物料温度为37 ℃、山梨醇粒径为90 目、包衣粉用量为11.41％，此条件下自制双层片与原研制剂(Twynsta®) 中替米沙坦溶出曲线的相似因子(f2) 为94.2、有关物质( 总杂) 为0.90％，期望值能达到1.000。本试验证实通过设置95％置信区间，使设计空间边界的不确定性得到了较好的印证。结果表明，由此设计空间范围内制备的替米沙坦氨氯地平双层片符合拟定标准，且工艺稳定、可行。

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治疗白内障的姜黄素N- 三甲基壳聚糖纳米粒的制备及其初步药效学研究

李翔1,2，张鹏1，刘亚丽3，杨明1,2，张婧1*

2017, 48(12): 1766. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.014

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制备携载姜黄素( 1) 的N- 三甲基壳聚糖(TMC) 纳米粒并考察其抗大鼠硒性白内障作用。采用离子交联法制备载1 的TMC 纳米粒( 1-NPs)。经正交设计法优化处方，再采用扫描电镜、透射电镜、粒径电位测定仪、流通池法测定1-NPs 的理化性质及体外释放性能。建立大鼠硒性白内障模型，考察1-NPs 对白内障形成过程中晶状体氧化程度的抑制作用。所得最佳处方为：TMC 与1 质量比20 ∶ 1，交联剂三聚磷酸钠(TPP) 浓度为0.2％，TMC 与TPP 体积比为3 ∶ 1，搅拌时间为0.5 h。优化纳米粒呈球形，粒度分布均匀，ζ 电位为(15.6±2.14)mV，载药量及包封率为(3.65±0.05)％和(92.5±1.3)％，体外释放具有显著缓释效应。与模型组、普通1 混悬液组相比，1-NPs 可显著抑制硒性白内障导致的晶状体氧化过程，升高大鼠晶状体组织中总超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，降低丙二醛水平。该研究为进一步探讨1-NPs在白内障治疗中的应用提供了基础。

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复合磷酸酯酶肠溶片对酒精性脂肪肝的保护作用考察

许文琦1,2，臧月1,2，王生1,2，梅其炳1,2,3，刘莉1,2,3*

2017, 48(12): 1772. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.015

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探讨复合磷酸酯酶肠溶片(1) 对酒精性脂肪肝大鼠的保护作用。将60 只完成肠瘘手术的Wistar 大鼠随机分为正常组、对照组、模型组、1(30、60 mg/kg) 组和多烯磷脂酰胆碱胶囊(140 mg/kg) 组，每组10 只。给予Lieber-DeCarli 酒精液体饲料诱导大鼠酒精性脂肪肝模型，边造模边给药，共给药6 周。第6 周试验结束后，检测各组大鼠血生化指标、肝脏组织病理学变化、脂肪代谢相关基因的表达及氧化应激及脂质过氧化水平变化；通过Tunel 染色和检测凋亡相关蛋白表达考察1 对肝细胞凋亡的影响。结果表明，与模型组相比，1 组大鼠血脂水平明显下降，肝脏脂质沉积减少，纤维化程度降低，脂肪代谢基因脂肪酸合成酶(FAS)、甘油-3- 磷酸酰基转移酶1(GPAT1) 及固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP -1c)表达明显下调(P<0.05 或0.01)，线粒体活力、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) 水平明显升高(P<0.05 或0.01)，同时1 30 mg/kg 组丙二醛(MDA) 及活性氧簇(ROS) 水平显著降低(P<0.05 或0.01)。Tunel 染色及Western Blot 检测结果显示1 30 mg/kg 组肝细胞凋亡程度明显降低。上述结果说明1 对酒精性脂肪肝有保护作用，能够降低肝脏脂肪含量，改善肝脏氧化应激水平，有效抑制肝细胞凋亡，显著修复肝细胞损伤。

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阿考替胺盐酸盐三水合物对照品3 种定值方法的比较

何晶晶1，潘红娟1，王哲烽1，魏京京2*

2017, 48(12): 1780. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.016

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采用质量平衡法( 包括有关物质、残留溶剂、水分和炽灼残渣)、容量法与定量核磁共振法(qNMR)3 种不同原理的方法对阿考替胺盐酸盐三水合物(C21H30N4O5S·HCl·3H2O) 对照品进行定值分析，定值结果以C21H30N4O5S·HCl 计。质量平衡法结果为89.67％，容量法结果为89.92％，定量核磁共振法结果为89.30％。3 种方法相互验证，更好地保证了对照品定值结果的准确性，为缺乏法定标准物质的对照品定值提供参考。

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甲苯磺酸拉帕替尼中对甲苯磺酸酯的柱前SPE-HPLC 法测定

杨宝玲，何晶晶，倪翔，潘红娟*

2017, 48(12): 1786. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.017

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建立了柱前固相萃取(SPE) 高效液相色谱法测定甲苯磺酸拉帕替尼中的对甲苯磺酸甲酯。以二氯甲烷∶甲酸(95 ∶ 5) 作为洗脱溶剂，样品经硅胶SPE 柱洗脱后进样测定。HPLC 采用Inertsil ODS-3 色谱柱，以10 mmol/L 磷酸二氢钾缓冲液( 用磷酸调至pH 2.5) ∶甲醇为流动相，线性梯度洗脱，检测波长225 nm。对甲苯磺酸甲酯在0.014 ～ 0.14 µg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为100.1％，RSD 为0.97％。

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“一测多评”法测定凤尾草中 4 种成分的含量

周国梁1,2，蔡玉茹1，俞浩1*，江倩1，曹艳1，刘汉珍1

2017, 48(12): 1791. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.018

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采用高效液相色谱法，以木犀草素(3) 为内标物，建立了一测多评法同时测定凤尾草中的忍冬苷(1)、野漆树苷(2)、3 和芹菜素(4)。采用Zorbax Eclipse Plus C18 柱，以乙腈∶ 0.1％磷酸为流动相，线性梯度洗脱，检测波长 350 nm。1、2、4 与3 的相对校正因子(RCF) 分别为1.365、2.128、1.890，相对保留时间(RRT) 分别为0.384、0.623 和1.097。1 ～ 4分别在48 ～ 480、12 ～ 120、22 ～ 220 和23 ～ 230 ng 范围内线性关系良好，回收率分别为99.34％、98.08％、97.78％
和102.12％，RSD 分别1.26％、1.35％、0.79％和1.03％。利用本法与外标法分别测定10 批凤尾草药材中的1 ～ 4，两种方法测定结果无显著性差异。

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香附丸中4 种成分的多波长HPLC 法测定

王立立，张云，孙玲*

2017, 48(12): 1796. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.019

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建立了多波长高效液相色谱法同时测定香附丸中的阿魏酸、芍药苷、橙皮苷和黄芩苷。采用Shim-pack VP-ODS C18 色谱柱，以乙腈∶ 0.1％磷酸为流动相，线性梯度洗脱，检测波长分别为230 nm( 芍药苷)、280 nm( 橙皮苷、黄芩苷)和320 nm( 阿魏酸)。阿魏酸、芍药苷、橙皮苷和黄芩苷分别在1.65 ～ 165、8 ～ 400、8 ～ 400 及4 ～ 500 μg/ml 范围内线性关系良好；平均加样回收率分别为97.8％、98.6％、99.3％和98.8％，RSD 分别为1.08％、1.33％、1.43％和1.69％。
本研究可为香附丸的质量控制提供参考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

导致我国制药工业将发生质变的主要因素分析

徐培红1，黄维静2，韩喆3，王奇巍4，干荣富5*

2017, 48(12): 1800. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.020

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统计近年医药工业的数据，发现该行业虽发生一些变化，但在我国工业中仍一枝独秀。分析近几年频频出台的有关医药行业的新政，发现主要还是围绕医药、医疗、医保这三方面，其最终目的是为了顺利推进三医联动，从而使新医改这个既定目标得以完成。本文就诸多新政中涉及制药工业的药物创新、药物一致性评价及上市许可持有人制度等三个重要因素进行分析研究。结论：由于我国目前临床治疗水平与用药水平快速与国际接轨，所以只有加快这些工作实施并取得实质性进展，才能使我国医药工业早日进入世界制药强国之列，同时我国医药工业也会出现一个质的变化。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

北京市开展仿制药一致性评价的实践及进展

冯昊1,2，潘悦2，雷霆2*，黄可2

2017, 48(12): 1807. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.021

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2016 年3 月国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见的公告》，国家食品药品监督管理总局(CFDA) 陆续出台政策指导推动一致性评价工作加快开展。北京市为推动相关政策有效落实，科技部门和监管部门形成合力，出台了一系列政策措施，并设立专项资金，从加快重要品种开展一致性评价工作、建设关键技术平台等方面入手，抓住机遇推动北京生物医药产业创新发展。北京市的相关做法值得借鉴。

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