中国医药工业杂志

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杂合MVA 途径对大肠埃希菌生物合成鲨烯的影响

刘海元，张伟，龚桂花，谢丽萍，胡又佳*

2017, 48(07): 982. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.004

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鲨烯是一个多不饱和碳水化合物，在生物体内通过甲羟戊酸(MVA) 途径或2- 甲基-D- 赤藓糖醇4- 磷酸(MEP)途径生物合成，具有多种生理功能。利用合成生物学技术设计微生物生产鲨烯是一个有效的方法。为了增加鲨烯产量，本研究将来源于粪肠球菌(Enterococcus faecalis) 的MVA 上游途径和来源于酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) 的MVA下游途径引入到能够生产鲨烯(0.15 mg/L) 的BL21(DE3) 菌株YSS2 中，产生的菌株YSS17 的鲨烯产量为0.73 mg/L。为了进一步增加鲨烯的产量，将mvaS 基因的丙氨酸(Ala110) 突变为甘氨酸(Gly)，鲨烯产量达到1.0 mg/L。通过trc 启动子代替质粒pET2 的MVA 下游途径T7 启动子，以及将MVA 上游途径基因置于低拷贝质粒pACY2 中，最终设计的菌株YSS20 能够产生鲨烯1.68 mg/L，是菌株YSS2 的11.2 倍。

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双溴代法合成奥卡西平

刁文瑞，王英利*

2017, 48(07): 991. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.005

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本研究设计以下新路线合成奥卡西平(1)。10,11- 二氢-5H- 二苯并[b,f] 氮杂?(2) 与三光气反应得10,11- 二氢-5H- 二苯并[b,f] 氮杂?-5- 甲酰氯(3)，3 经“一锅法”先与二溴海因在自由基引发剂过氧化苯甲酰作用下进行双溴代反应，再高温脱溴化氢制得10- 溴-5H- 二苯并[b,f] 氮杂?-5- 甲酰氯(5)，再经氨水氨化、稀盐酸水解得1，总收率39％ ( 以2 计)，纯度99.6％。该法中3 经双溴代- 脱溴化氢得5 的方法未见文献报道。

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西达本胺的工艺优化

赵建宏，户晖，关禹，廖凡，虞心红*

2017, 48(07): 994. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.006

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(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酸经羰基二咪唑活化生成活泼中间体(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酰咪唑(3) 后，与4- 氨甲基苯甲酸的钠盐在水和二氯甲烷的混合溶剂中经相转移催化反应得4-[N-[(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酰基] 氨甲基] 苯甲酸(5)，避免了3 遇水分解，将收率从62％提高至80％。5 与3,4- 二氨基氟苯在N,N'- 二环己基碳二亚胺和催化量的1- 羟基苯并三唑作用下缩合得西达本胺，将间位杂质降至5％以内，粗品经乙醇重结晶后纯度达99.5％，总收率61.5％。

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抗病毒药letermovir 的合成工艺改进

张大军1，翟鑫2，荆同飞2，邹斌2，王辰1

2017, 48(07): 997. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.007

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2- 甲氧基-5- 三氟甲基苯胺( 2) 与固体光气反应得2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基异氰酸酯，不经处理直接与2-溴-6- 氟苯胺缩合得N-(2- 溴-6- 氟苯基)-N'-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] 脲(5)。5 与丙烯酸甲酯在二噁烷中以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，经Heck 偶联和Michael 加成“一锅法”合成[8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基] -2- 氧代-1,2,3,4- 四氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(7)，反应时间由16 h 缩短至9 h，收率由68.5％提高至79.4％。7 经三氯氧磷氯代得[2- 氯-8- 氟-3-[2- 甲氧基-5-( 三氟甲基) 苯基]-3,4- 二氢喹唑啉-4- 基] 乙酸甲酯(8)。此外，二乙醇胺经氯代、N- 烃化反应得3- 甲氧基苯基哌嗪(9)。8 与9 反应后经(2S,3S)-2,3- 双(4- 甲基苯甲酰基) 酒石酸手性拆分、水解得抗病毒药letermovir(1)。改进后的工艺总收率12.7％ ( 以2 计)，纯度99.7％。

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利普司他汀产生菌的菌种选育及培养基优化

刘顺娜，沈晓放，杨松柏，陈少欣*

2017, 48(07): 1006. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.009

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以产利普司他汀(lipstatin) 的毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)LIPS-352 为出发菌(4 125 mg/L)，利用紫外(UV) 和亚硝基胍(NTG) 诱变，获得一株高产突变株LIPS-N-27-46-42，发酵单位为8 122.9 mg/L。单因素试验结果表明，碳源和氮源对利普司他汀的合成有显著影响，其中葵花籽油较大豆油更适合作为利普司他汀合成的前体和碳源。进一步利用Box-Behnken 中心组合设计优化发酵培养基组成，通过响应面分析得到较优培养基配方，使利普司他汀的产量达9 859.8 mg/L，与预测值(10 633.1 mg/L) 的相对误差为7.27％。通过菌种选育和配方优化，利普司他汀的效价较出发菌株提高了139.0％。

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西那普肽脂质体气溶胶体外评价

邱瑞琪，陆伟根*

2017, 48(07): 1017. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.011

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制备并评价了西那普肽脂质体。冻干前后脂质体的平均粒径、ζ 电位和包封率分别为556.5 和651.2 nm、-56.8 和-41.6 mV、83.8％和70.4％。冻干脂质体中残余水分含量为1.48％，氯仿和甲醇的残留量低于中国药典2015年版的限度要求。利用Pari 雾化器将用生理盐水复溶后的西那普肽脂质体雾化，形成气溶胶，再分别采用双级撞击器、新一代撞击器(next generation impactor，NGI)、飞行时间(time-of-flight，TOF) 空气动力学粒径谱仪对气溶胶的体外沉积性质进行考察。结
果表明，双级撞击器、NGI 和TOF 测得的体外沉积性质相似；双级撞击器和NGI 测得空气动力学粒径小于6.4 μm 的脂质体气溶胶中的西那普肽含量占总药量的比例为50.86％和43.87％，NGI 和TOF 测得的空气动力学质量中位径(mass median aerodynamic diameter，MMAD) 值为3.09 和2.81 μm。这些结果提示西那普肽脂质体气溶胶能够在肺部沉积，具有较好的开发应用前景。

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基于整体识别的纳米乳经皮转运研究

苏瑞1,2，范武发2，李晔3，吴伟2，卢懿2*

2017, 48(07): 1022. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.012

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纳米乳具有良好的促进药物透皮吸收作用，但对于完整的纳米乳能否透入皮肤仍然知之有限。本研究通过聚集淬灭荧光探针(P4) 标记实现纳米乳的整体识别，以香豆素6(C6) 模拟载带药物，探索纳米乳在完整大鼠皮肤和经微针处理大鼠皮肤中的经皮转运情况。通过单因素试验优化，分别制备了粒径为80 和500 nm 的纳米乳。完整皮肤给药后4 h，2种粒径纳米乳均不能完整、高效地进入皮肤，但小粒径纳米乳能够在毛囊聚集，并向周围皮肤组织扩散C6。微针处理显著提高了纳米乳的经皮转运，小粒径纳米乳比大粒径纳米乳更易于进入皮肤深部，并向更深处皮肤组织扩散C6。

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多西他赛牛血清白蛋白纳米粒的制备及体外评价

吕鹏1,4，胡荣2，卞玮3，杨亚妮3，何军1,3*

2017, 48(07): 1030. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.013

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采用NabTM 技术制备载多西他赛的牛血清白蛋白纳米粒，以粒径、包封率和载药量为指标，基于单因素试验和正交设计对处方进行优化。并采用动态透析法，考察其体外释放特性。结果表明，多西他赛白蛋白纳米粒优化处方为：牛血清白蛋白1％、氯仿/ 乙醇比11 ∶ 1、油/ 水相比例1 ∶ 49、药载比1 ∶ 14.8、水相pH 6.6；制备时乳化均质压力为151.68 MPa，均质25 次。照上述优化处方和工艺制备的3 批样品平均粒径为(190.10±11.91)nm，包封率为(95.6±0.5)％，载药量(8.1±0.1)％，并具有缓释效果。

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碳酸酐酶Ⅸ抗体在制备抗肿瘤靶向制剂中的应用

王琳1,2，杨智钧3，徐秋萍4

2017, 48(07): 1035. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.014

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以碳酸酐酶Ⅸ抗体( anti-CA Ⅸ ) 为靶头，采用透析法制备去甲斑蝥素纳米胶束并考察其载药率、包封率、粒径等指标及抗肿瘤靶向性。结果表明，anti-CA Ⅸ修饰的去甲斑蝥素纳米胶束呈圆球状，载药量、包封率、粒径和ζ 电位分别为(5.26±0.03)％、(80.93±1.01)％、(146.5±48.9)nm 和(-14.79±0.67)mV。去甲斑蝥素及其anti-CA Ⅸ修饰的胶束对A549 肿瘤细胞在体外的抑制作用呈剂量和时间依赖性，载药胶束的抑制作用明显优于游离药物。荷A549 肿瘤的裸鼠体内试验也表明，anti-CA Ⅸ修饰的去甲斑蝥素纳米胶束能显示出主动靶向效果，高剂量组( 1 mg/kg) 的抑瘤率达到75.65％。

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制粒工艺对盐酸二甲双胍片可压性的影响

王月茹

2017, 48(07): 1042. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.015

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分别采用高剪切湿法制粒工艺和流化床制粒工艺制备盐酸二甲双胍颗粒并进行压片，再对颗粒性质( 粒度分布、外观、密度和可压性) 和片剂性质( 硬度和脆碎度) 进行比较。采用高剪切湿法制粒工艺制备的颗粒呈圆整、致密状，流动性较好，但可压性较差，片剂硬度最高仅能达到32 N；采用流化床制粒工艺制备的颗粒呈不规则、多孔状。流化床制粒工艺制备的水分含量较高的颗粒可压性较好，片剂硬度可达到120 N，脆碎度较低(0.14％ )。结果表明，流化床制粒工艺可用于盐酸二甲双胍片的生产，且在干燥过程须严格控制颗粒的水分含量。

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不同药物及添加剂对Soluplus 和Kollidon VA64 玻璃化转变温度的影响

谢雪梅1,2，田聪慧1，高岩2，王炳全2，韩军1,2*

2017, 48(07): 1048. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.016

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在热熔挤出过程中，载体材料的玻璃化转变温度是一个非常重要的工艺参数。本试验制备了不同比例药物或添加剂与Soluplus 或Kollidon VA64 的固态溶液，并进行差示扫描量热分析，从而考察不同物质( 水分、灰黄霉素、利托那韦、胆固醇、改性大豆磷脂) 对Soluplus 及Kollidon VA64 玻璃化转变温度的影响。结果表明，上述5 种物质均能降低Soluplus 及Kollidon VA64 的玻璃化转变温度。其中，水分的存在能明显降低Soluplus 及Kollidon VA64 的玻璃化转变温度，且利托那韦、胆固醇的降低作用强于灰黄霉素及改性大豆磷脂。本研究为利用热熔挤出法制备辅料为Soluplus 及Kollidon VA64 的固体分散体提供了帮助。

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罗米地辛结晶工艺的优化

熊磊，胡海峰*

2017, 48(07): 1054. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.017

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本试验使用混合溶剂对罗米地辛进行结晶，分别对罗米地辛添加量、结晶温度及混合溶剂比例进行优化。结果显示，低温环境对罗米地辛纯度影响较大，建议温度控制在25 ℃。使用丙酮与甲醇作为罗米地辛结晶的混合溶剂，能够有效提升罗米地辛纯度，由结晶前的96.5％提高至98.81％，罗米地辛的收率为83.07％；而使用乙醇与甲醇作为混合溶剂，在保证罗米地辛HPLC 纯度的同时能有效提升收率至86.59％。所制备的罗米地辛为L 晶型，罗米地辛晶核在乙醇与甲醇混合溶剂中形成速度较快，并且晶体颗粒较大。本研究为罗米地辛的动态结晶控制提供一个优化方向；首次对罗米地辛结晶前后杂质进行分析，观察到结晶后杂质R1、R2、R3 含量显著降低；首次对混合溶剂在罗米地辛结晶过程中的工艺参数进行研究与优化，使用乙醇与甲醇进行结晶，可大幅提高罗米地辛收率。同时，本研究所提供的罗米地辛结晶工艺不需要任何专业仪器设备即可实现。

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维C 银翘片中对氨基酚的测定

孙玉平1,2，严相平1*，谢浩1

2017, 48(07): 1060. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.018

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建立了气相色谱法测定维C 银翘片中的对氨基酚，采用HP-50+ 毛细管柱，氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度250 ℃，气化室温度250 ℃，柱温150 ℃。对氨基酚在10 ～ 100 μg/ml 浓度范围内线性关系良好；平均回收率为104.8％，RSD 为4.54％。经测定，市售不同厂家维C 银翘片中对氨基酚的含量为对乙酰氨基酚标示量的0.12％～ 0.47％。以维生素C 及维C 银翘片中其他组分与对乙酰氨基酚进行配伍试验，验证了维生素C 的存在是催化对乙酰氨基酚降解产生对氨基酚的重要因素。

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三甲基苯醌氢化过程的在线红外光谱控制

王康林1，孙月婷2，皮士卿3，林子荣1

2017, 48(07): 1070. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.020

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本研究利用在线红外光谱仪监测三甲基苯醌氢化反应过程并进行终点判断。选取原料三甲基苯醌和产物三甲基氢醌的特征红外光谱，分别建立三甲基氢醌在1 718 cm-1、三甲基苯醌在1 652 cm-1 处吸光度值与浓度的标准曲线。在4 种反应参数下，用建立的标准曲线模拟三甲基苯醌氢化过程中不同时刻反应液中产物和原料的浓度值，结果表明建立的标准曲线模型能较好地预测反应液中原料及产物浓度的变化，从而快速判断氢化反应终点。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

北京生物医药产业创新体系及其创新能力评价研究

冯昊1,2，雷霆1*，潘悦2，吴曙霞1，奚大龙3

2017, 48(07): 1075. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.07.021

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北京生物医药产业已进入创新驱动发展的关键时期，产业创新体系是其重要支撑和保障。基于产业创新体系的视角，从创新要素、创新环境、创新过程和创新效益四个维度研究北京生物医药产业创新体系，构建其创新能力评价指标体系，定量分析其2009 ～ 2015 年创新能力发展情况，并结合评价结果进行SWOT 定性析。结果显示，北京生物医药产业2009 ～ 2012 年创新能力稳步提升，2013 ～ 2014 年出现下降，2015 年出现上升拐点。结论：本文研究启示我国生物医药需进一步加快从传统的“生产”思维向“创新”思维转变，从“生产创造价值”向“知识创造价值”转变，才能真正实现以知识为价值导向的利益分配，面向全球和全国分享创新所带来的经济价值。

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