主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    专论 Perspectives
  • 专论 Perspectives
    “重磅炸弹”新药合成与工艺绿色化
    张 霁1,2，张英俊1,2，聂 飚1
    2017, 48(02): 139. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.001
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    通过评述CDK4/6 抑制剂帕博昔布、丙肝NS3/4A 蛋白酶抑制剂司美匹韦和NS5A 抑制剂Elbasvir 等“重磅炸弹”新药合成及工艺过程，对其中工艺研究的重点难点和瓶颈反应进行全面分析，揭示关键反应的优化以及分离纯化节点的选择实施，是整个工艺绿色化的重点。同时对手性相转移催化技术、酶催化方法和SFC 分离技术等绿色手段在合成工艺中的应用进行了案例解析。总结出一些基本的工艺特点和规律, 最后展望了工艺绿色化的一些新前沿、新亮点。
    • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    格列齐特新合成工艺研究
    林建广，何大伟，杜小华，车大庆*，李原强
    2017, 48(02): 154. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.002
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    1,2- 环戊烷二甲酸(2) 经甲酯化、四氢铝锂还原得1,2- 二羟甲基环戊烷，经三溴化磷溴代得1,2- 二溴甲基环戊烷( 4)；另外，对甲苯磺酰脲与水合肼经缩合反应得1- 氨基-3- 对甲苯磺酰脲( 6)；4 和6 再经缩合反应得格列齐特，总收率71.9％ ( 以2 计)。本工艺步骤短且原料价廉易得，总收率高。本工艺未见文献报道。
    关键词：中图分类号：R977 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2017)02-0154-03
    DOI：
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    盐酸鲁拉西酮的合成工艺改进
    陈文华，祁秀秀，郭亚楠
    2017, 48(02): 157. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.003
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    3-(1- 哌嗪基)-1,2- 苯并异噻唑与(1R,2R)-1,2- 双( 甲磺酰基氧基甲基) 环己烷在甲苯为溶剂、碳酸钾为碱、聚乙二醇400 为相转移催化剂条件下反应得4'-(1,2- 苯并异噻唑-3- 基)-(3aR,7aR)- 八氢螺-(2H- 异吲哚-2,1'- 哌嗪) 甲磺酸盐，不经分离直接与顺-5- 降冰片烷- 外-2,3- 二甲酰亚胺在碳酸钾为碱条件下反应制得鲁拉西酮，再在异丙醇中与盐酸成盐得盐酸鲁拉西酮，总收率达83％。该法收率高、操作简便，易于工业化生产。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    利伐沙班的合成工艺改进
    李明华，宋丽丽，阮朝滨
    2017, 48(02): 159. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.004
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    (S)-4- 氯-3- 羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，经腈基水解得(S)-4-(1,3- 二氧代异吲哚-2- 基)-3- 羟基丁酰胺，在二( 三氟乙酸) 碘苯作用下经Hofmann 重排得(S)-2-[[2- 氧代-1,3- 噁唑烷-5- 基] 甲基]-1H- 异吲哚-1,3(2H)-二酮，与4-(4- 溴苯基) 吗啉-3- 酮发生Ullmann 偶联得2-[[(S)-2- 氧代-3-[4-(3- 氧代-4- 吗啉基) 苯基]-1,3- 噁唑烷-5-基] 甲基]-1H- 异吲哚-1,3(2H)- 二酮，再经肼解、酰胺化得利伐沙班，总收率72.7％ [ 以(S)-4- 氯-3- 羟基丁腈计]。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    依西美坦合成工艺改进
    杨建锋1，徐慧婷2，谢 斌1，李 炜1，沈润溥2*
    2017, 48(02): 163. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.005
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    雄甾-4- 烯-3,17- 二酮经烯醇醚化反应制得3- 乙氧基雄甾-3,5- 二烯雄甾-17- 酮，再与多聚甲醛和N- 甲基苯胺进行Mannich 反应可得6-(N- 甲基-N- 苯基) 氨甲基-4- 烯-3,17- 雄甾二酮，然后经消除反应可得6- 亚甲基-4- 烯-3,17- 雄甾二酮，最后经氧化得到依西美坦，总收率约42％。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    磷酸卡维地洛缓释胶囊的研制
    黎 静1，王 静2*，杨志军1，陆步实2，韦 萍3
    2017, 48(02): 204. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.015
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    采用流化床包衣法，分别用苏丽丝和尤特奇为包衣材料，制备了2 种释药速率的磷酸卡维地洛缓释微丸。考察了2 种微丸在不同混合比例下灌装得到的胶囊在pH 6.8 磷酸盐缓冲液( 含0.05％ Tween-80) 中的释放行为，并评价其与原研制剂(Coreg CR) 的释放行为相似性。结果表明，在4 种介质(pH 1.2 盐酸、pH 4.5 磷酸盐缓冲液、含0.05％ Tween-80的pH 6.8 磷酸盐缓冲液和水) 中，将2 种微丸照各自主成分各占胶囊标示量50％比例混合后灌装得到的自制胶囊与原研制剂释放曲线的相似因子(f2) 大于50。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    羟丙甲纤维素粒径对茶碱亲水凝胶骨架缓释片释放度的影响机制考察
    陆瑶琦1，傅金平1，熊 卉1，乐嘉平2，马 磊1*
    2017, 48(02): 208. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.016
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    基于羟丙甲纤维素(HPMC) 的压缩性质，考察了HPMC 粒径对亲水凝胶骨架缓释片中药物释放的影响机制。将HPMC K100M 筛分成4 种不同的粒径，测定其压缩性质，并以HPMC K100M 为骨架材料，茶碱(1) 为模型药物制备缓释片，考察HPMC K100M 压缩性质对1 缓释片抗张强度、孔隙率和释放度的影响。结果表明，随着粒径的减小，HPMCK100M 的堆密度、振实密度、压缩度和抗张强度逐渐增大，弹性恢复逐渐降低，导致1 缓释片的厚度和孔隙率逐渐减小，单位体积HPMC 浓度增加，从而使得HPMC 凝胶速率加快，水分渗入骨架片的速率变慢，骨架膨胀较慢，释放度降低。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    植物软胶囊的处方优化及加速稳定性考察
    罗锦杰1，林华庆1*，陈 琼2，张本龙2，杨小侠1
    2017, 48(02): 215. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.017
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    以明胶、变性淀粉、κ- 卡拉胶、ι- 卡拉胶、低酰基结冷胶为研究对象，分别考察浓度、温度和pH 值对胶液黏度、胶皮强度和弹性的影响，筛选替代明胶的植物胶。选用变性淀粉，再配合甘油、山梨醇和水制备软胶囊胶皮，通过正交试验优选胶皮处方，并压制含液体石蜡的软胶囊，进行加速稳定性试验。结果表明，具有黏度低、耐高温、耐酸特性的变性淀粉在4 种植物胶中最具优势。优选得到的优化软胶囊胶皮处方为：变性淀粉∶增塑剂为2 ∶ 1，变性淀粉∶水为1 ∶ 1，甘油∶山梨醇为1 ∶ 1。3 批优化制品的胶液黏度、胶皮强度、胶皮弹性和崩解时间分别为( 38.89±0.63)Pa·s、(242.51±4.91)g、(7.03±0.10)mm 和(47.03±0.42)min。在40 ℃加速试验3 个月，该优化软胶囊的外观及崩解时间均未发生显著改变。
    • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型的优化及痰热清注射液的保肝作用
    盛云华1，马 静2，张志超1，姚广涛2，唐黎明1*
    2017, 48(02): 221. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.018
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    优化了四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型的造模条件，并评价痰热清注射液的保肝作用。分别考察了四氯化碳造模时小鼠性别、剂量和时间以及阳性对照药对小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT) 和谷草转氨酶(AST) 的影响，以确定优化造模条件。通过ALT 和AST 指标和肝组织病理形态学变化来评价痰热清注射液对四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型的保护作用。结果表明，雄性小鼠、剂量16 mg/kg、造模时间13 h，可作为四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型的优化条件，联苯双酯可选为阳性对照药。痰热清注射液对四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型有明显的保护作用。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    依那普利非洛地平缓释片中5 个特定杂质的HPLC 法测定
    王健松，李翠芬，邢 盛
    2017, 48(02): 226. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.019
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    建立了高效液相色谱法同时测定依那普利非洛地平缓释片中的5 个特定杂质( 依那普利拉、依那普利双酮、非洛地平杂质A、B 和C)。采用Agilent Zorbax SB-Phenyl 色谱柱，以0.02 mol/L 磷酸二氢钠缓冲液( 用磷酸调至pH 2.0) ∶甲醇为流动相，梯度洗脱，检测波长215 nm。结果显示主成分与各特定杂质峰均能有效分离，各特定杂质均在0.5 ～20 μg/ml 范围内线性关系良好，检测限分别为0.13、0.24、0.11、0.15 和0.19 μg/ml，平均回收率分别为101.7％、99.3％、101.5％、98.7％和98.5％，RSD 分别为1.52％、0.63％、1.29％、3.16％和2.06％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    药用油脂辅料中反式脂肪酸的GC-MS 法测定
    方欣欣1,2，吕 晶2，陈 钢2*
    2017, 48(02): 231. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.020
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    建立了气相色谱- 质谱法测定药用油脂辅料中的反式脂肪酸，以提高药用油脂辅料的质量标准。样品甲酯化后，气相色谱采用SP-2560 弹性石英毛细管柱，进样口温度250 ℃，程序升温。质谱采用电子轰击(EI) 离子源，以全扫描(Scan，范围m/z 40 ～ m/z 390) 模式进行定性检测，再使用单离子监测(SIM) 模式以消除背景干扰进行定量，灵敏度更高。应用本法检测Fapas(Food Analysis Performance Assessment Scheme) 质控样品，以验证方法可行性和准确性，结果|z|<2。采用本法测定药用辅料级和食用级大豆油、玉米油、花生油、橄榄油等7 种油样中的反式脂肪酸，结果显示，共52 组分的脂肪酸甲酯完全分离。药用大豆油中反式脂肪酸的总含量较高(>2％ )；其次是精制玉米油，总含量大于1％；其他5 种油样中总含量较少，均小于1％。结果表明，有必要对药用油脂辅料特别是大豆油中的反式脂肪酸加以控制。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    莫家清宁丸中7 个成分的HPLC- 波长切换法测定
    陈应奇1，唐宋琪2，邢春蕊3，黄 礼4，陈明文5
    2017, 48(02): 239. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.021
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    建立了高效液相色谱- 波长切换法测定莫家清宁丸中的白术内酯Ⅲ、白术内酯Ⅰ、和厚朴酚、厚朴酚、番泻苷B、大黄酚和大黄素甲醚7 种主要成分。采用Venusil MP C18 色谱柱，以甲醇∶ 0.5％磷酸为流动相，进行梯度洗脱；切换波长检测，检测波长分别为 220 nm( 白术内酯Ⅲ、白术内酯Ⅰ )、294 nm( 和厚朴酚、厚朴酚) 和260 nm( 番泻苷B、大黄酚、大黄素甲醚)。结果白术内酯Ⅲ、白术内酯Ⅰ、和厚朴酚、厚朴酚、番泻苷B、大黄酚、大黄素甲醚分别在3.00 ～60.0、2.25 ～ 45.0、3.50 ～ 70.0、5.50 ～ 110、4.50 ～ 90.0、6.00 ～ 120 和3.00 ～ 60.0 μg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为96.9％～ 99.8％，RSD 为0.49％～ 1.5％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    定量吸入气雾剂释药剂量与递送剂量的比较
    王志军1，李慧义1，栾瀚森2，王 浩2，赵 虹2
    2017, 48(02): 243. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.022
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    以硫酸沙丁胺醇气雾剂和异丙托溴铵气雾剂为模型，分别采用DUSA 管法和倒置溶剂的每揿主药含量测定法测定了递送剂量与释药剂量，结果递送剂量约为释药剂量的80％～ 85％，递送剂量更接近气雾剂实际进入体内的药量，表明采用DUSA 管法更有利于控制气雾剂产品质量。
    • 药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
  • 药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
    非洛地平/对羟基苯甲酸共晶的研制及热分解动力学考察
    袁佳佳，刘 雨，齐海娟，孙梦娟，杨彩琴*
    2017, 48(02): 246. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.023
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    应用溶剂法制备非洛地平/ 对羟基苯甲酸共晶，再用粉末X 射线衍射、红外光谱、差示扫描量热及热重分析进行表征。HPLC 分析结果表明，共晶中非洛地平/ 对羟基苯甲酸的摩尔比约为1 ∶ 1。采用非等温热重法考察共晶的热分解动力学，计算共晶热分解的表观活化能Ea、指前因子A，推测热分解的机制函数和共晶的贮存时间。红外图谱显示非洛地平和对羟基苯甲酸之间以氢键结合，热重曲线表明非洛地平原料药的失重过程一步完成，Ea 和A 为92.64 kJ/mol 和3.65×107 min-1，分解机制函数是G(a)=[-ln(1-a)]3/4，室温(25 ℃ ) 贮存有效期为3 年。共晶的热分解分两步完成，第一步Ea 和A 分别为75.88 kJ/mol 和1.48×107 min-1，机制函数是G(a)=-ln(1-a)，贮存有效期为1.5 ～ 2 年。
    • 综述 Review
  • 综述 Review
    空间稳定免疫脂质体的研究近况
    赖 可，赵 科，刘 源，杨 争，任 静*
    2017, 48(02): 261. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.025
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    空间稳定免疫脂质体是将抗体或配体连接到修饰脂质体的聚乙二醇或其衍生物上，从而获得长循环和主动靶向的双重作用，在提高药效的同时还可减轻药物的不良反应。空间稳定免疫脂质体作为给药载体，对于毒性较大且需长期使用的抗肿瘤药、基因治疗药物和不易透过血脑屏障的药物表现出优异的输送性能，在临床治疗中有着广阔的应用前景。本文概括介绍了免疫脂质体发展的3 个阶段，对空间稳定免疫脂质体的作用特点、分类以及抗体或配体连接脂质体的方法进行总结，并对其作为药物载体的应用情况进行归纳。
    • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    乙酸巴多昔芬合成路线图解
    徐溶熔1，罗宏军2，朱晓鹤2，宋 亚2，梅来宝1*
    2017, 48(02): 267. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.026
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    • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    药品医保支付标准形成的数据采集与标准化研究
    丁锦希，薛云霞，李 伟，周 琳，潘 越
    2017, 48(02): 271. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.027
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    药品医保支付标准形成的核心要义是“发现价格”，即依托药品市场大数据发现真实药品价格。但是，目前医保药品信息管理上存在平台建设落后、字段和编码标准化水平低等问题，严重影响药品数据采集能力。本文从药品数据采集问题出发，针对采购平台对接、医疗机构上报等四种数据采集模式，通过对药品信息字段和编码标准化问题的深入剖析，提出医保药品信息标准化建设的可操作性建议，为医保支付标准形成奠定信息基础。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    药品注册审评制度改革给药品技术转让带来的机遇与挑战
    韩 月，刘兰茹*，朱 虹，张 颖，李章明
    2017, 48(02): 278. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.028
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    药品技术转让对新药研发和创新、技术商业化、产业结构调整及生产资源优化配置、药品技术市场和医药产业经济的发展具有推动和促进作用。药品技术转让应当遵循我国药品管理法律体系中有关技术转让的条款规定。本文深入剖析我国药品注册审评制度改革对于药品技术转让的项目、主体、模式、策略产生的影响，以期为有药品技术转让需求的主体提供借鉴与参考。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    我国药企工艺验证研究和分析
    俞育庆，张利英
    2017, 48(02): 284. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.029
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    结合相关法规及指南对于制药行业工艺验证的要求，通过问卷调查了解国内制药企业工艺验证的一般现状及存在的问题，调研国内药企执行工艺验证新理念中出现的具体问题，结果表明我国制药企业未能有效执行推出的工艺验证新理念。企业应正视由此显示的质量管理体系缺陷，考虑本文建议的分析和改进措施，提高质量管理能力。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    全球药品研发进展(2016.08)
    朱玉青1，王金玉2，王向锋3，韩后良4，刘庆利4
    2017, 48(02): 288. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.02.030
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