主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    专论 Perspectives
  • 专论 Perspectives
    2016 年美国FDA 批准上市的新药简介
    马 帅，周伟澄
    2017, 48(01): 1. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.001
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    2016 年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市新药22 种，其中化学小分子12 个、生物制品10 个。本文根据FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。
    • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    洛索洛芬钠的合成
    曾宪国1，郭 珩1，吴海波1，丛日刚2，张福利1,2*
    2017, 48(01): 12. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.002
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    己二酸单乙酯经氯代、傅- 克反应得6- 苯基-6- 氧代己酸乙酯，经Dieckmann 缩合和选择性催化还原羰基得2- 苄基环戊酮，经傅- 克反应、再与乙二醇反应得6-[4-[2-(1- 氯乙基)-1,3- 二氧戊环-2- 基] 苄基]-1,4- 二氧螺[4.4] 壬烷，在氧化锌作用下进行1,2- 芳基重排得2-[4-[(2- 氧代环戊基) 甲基] 苯基] 丙酸，再成盐得洛索洛芬钠，总收率58.9％ ( 以己二酸单乙酯计)，纯度99.89％。该路线原料价廉易得、收率稳定、操作简便，适合工业化生产。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    盐酸左米那普仑的合成
    李晓渊1,2，翟 宁2，刘晓华3，田大丰3，张福利2*，张 越1*
    2017, 48(01): 16. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.003
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    以苯乙腈为起始原料，在氨基钠作用下与(R)- 环氧氯丙烷反应后，经水解、分子内环合得(1S,5R)-1- 苯基-3- 氧杂二环[3,1,0] 己烷-2- 酮，在三氯化铝作用下与二乙胺反应得(1S,2R)-N,N- 二乙基-2- 羟甲基-1- 苯基环丙烷-1- 甲酰胺，再经氯代、盖布瑞尔反应、氨解，最后与盐酸成盐得盐酸左米那普仑，总收率25.5％ ( 以苯乙腈计)。该工艺条件温和、操作简便，适合工业化生产。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    福沙匹坦二甲葡胺的合成
    任文杰1，刘文涛1，王 帆1，李成文2，郑德强1*
    2017, 48(01): 20. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.004
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    阿瑞匹坦与焦磷酸四苄酯缩合得[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基]-3-(4- 氟苯基)-4-吗啉基] 甲基] -5- 氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基] 磷酸二苄酯，在甲醇中脱除一个苄基得[3-[ [ ( 2R,3S) -2-[(1R)-1-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基] 乙氧基]-3-(4- 氟苯基)-4- 吗啉基] 甲基]-5- 氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基]-磷酸单苄酯，经催化氢化脱苄并与葡甲胺成盐得神经激肽-1 受体拮抗药福沙匹坦二甲葡胺，总收率63％ ( 以阿瑞匹坦计)。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    新型抗心衰药物Entresto 的合成
    王米香
    2017, 48(01): 24. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.005
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    以( 2R,4S) -5-( [ 1,1'- 联苯] -4- 基) -4-[ ( 叔丁氧羰基) 氨基] -2- 甲基戊酸为原料，经乙醇/ 氯化亚砜一步法进行酯化- 脱保护反应得( 2R,4S) -5-( [ 1,1'- 联苯] -4- 基) -4- 氨基-2- 甲基戊酸乙酯盐酸盐，再与丁二酸酐经酰化反应得4-[[(2S,4R)-1-([1,1'- 联苯]-4- 基)-5- 乙氧基-4- 甲基-5- 氧代戊烷-2- 基] 氨基]-4- 氧代丁酸(sacubitril，4)，4 与乙酸钠成钠盐纯化精制后，再与缬沙坦复合从而得到抗心衰药Entresto，总收率81％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    布南色林的合成
    何 雷，魏 娜，杨 勇，余 俊，杜祖银
    2017, 48(01): 27. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.006
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    以对氟苯甲酸甲酯为起始原料，经取代、水解及环化反应制得4-(4- 氟苯基)-5,6,7,8,9,10- 六氢环辛烷并[b] 吡啶-2(1H)- 酮，再经“一锅法”先与三氟甲磺酸酐反应形成活性酯，再经碘代反应得4-(4- 氟苯基)-2- 碘-5,6,7,8,9,10- 六氢环辛烷并[b] 吡啶，最后与N- 乙基哌嗪在碘化亚铜和碳酸铯的作用下发生亲核取代反应制得布南色林，总收率46％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    盐酸阿比朵尔的合成
    王金玉1，刘宝枚1，郑 昆1，庄乾君1，罗兆亮2
    2017, 48(01): 30. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.007
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    以4- 硝基苯酚为原料，经乙酰化、硝基还原得4- 乙酰氧基苯胺，与乙酰乙酸乙酯在溴化铟作用下反应，再在碳酸钾、乙酸钯及乙酸铜作用下闭环得5- 乙酰氧基-2- 甲基-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯，再经甲基化、溴代、苯硫酚取代和脱保护制得6- 溴-5- 羟基-1- 甲基-2- 苯硫甲基-1H- 吲哚-3- 羧酸乙酯，然后以氨基磺酸为酸试剂、水为溶剂，经Mannich 反应得盐酸阿比朵尔，总收率45.4％ ( 以4- 硝基苯酚计)。
    • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    Crispr/Cas9 技术在CHO 细胞中进行基因定点敲入的应用
    王佳贤，赵梦琳，丁 凯，路慧丽，朱建伟*
    2017, 48(01): 33. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.008
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    工业生产中，哺乳动物细胞是重组蛋白类药物最常用的表达系统之一，但重组细胞株经常在表达量及产品质量方面不尽理想。在基因组中定点整合外源基因则可以极大地改善细胞株的生产能力及产品质量。Crispr/Cas9 技术是近年发展起来的基因编辑技术，在动植物细胞中得到了广泛应用。基于已有文献和本实验室经验，本文主要介绍了Crispr/Cas9技术在工业生产常用细胞系中华仓鼠卵巢细胞(CHO) 中进行基因定点整合的方法，并介绍了应用Crispr/Cas9 技术进行基因定点敲入的案例。
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    过表达FGFR2 重组HEK293 细胞株的构建和鉴定
    欧阳曼，王海龙，赵 影，李小燕，陈小佳*
    2017, 48(01): 38. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.009
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    构建含有成纤维细胞生长因子受体蛋白2(FGFR2) 基因序列的重组慢病毒表达载体，与慢病毒包装质粒共转染包装细胞293T，获得过表达FGFR2 的重组病毒颗粒；用重组病毒颗粒感染人胚肾细胞(HEK)293 细胞，并用嘌呤霉素(20 µg/ml) 进行筛选，最终获得过表达FGFR2 的重组细胞株。蛋白质免疫印迹(Western Blot) 试验结果显示，该重组细胞株与空白对照HEK293 细胞相比能高表达FGFR2，实时荧光定量核苷酸扩增试验(QPCR) 和酶联免疫反应(ELISA)检测结果表明FGFR2 蛋白下游相关通路的uPA 等分子的转录和分泌水平上调，克隆形成试验也证实重组HEK293 细胞促增殖能力增强。结果表明，该重组过表达FGFR2 的细胞模型可用于下一步的功能研究以及靶向FGFR2 药物的筛选。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    载G 蛋白偶联受体APJ 的磷脂纳米盘的研制
    郭 政1，沈 坚1,2，金美辰1，傅 磊1*
    2017, 48(01): 43. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.010
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    以G 蛋白偶联受体APJ( 即血管紧张素受体AT1 相关的受体蛋白)、膜骨架蛋白(MSP) 和磷脂为原料制备载APJ磷脂纳米盘。考察了不同投料比(APJ ∶ MSP 分别为1 ∶ 2、1 ∶ 4 和1 ∶ 8) 和加入Bio-BEADs 树脂( 聚苯乙烯二乙烯基苯树脂) 后4 ℃孵育时间(2、4 和6 h) 对APJ 组装入磷脂纳米盘的效率和单体比例的影响。结果表明，APJ ∶ MSP采用1 ∶ 4，加入Bio-BEADs 后4 ℃孵育2 h，所得的APJ 磷脂纳米盘直径约10 nm，高度约5 nm。组装入该磷脂纳米盘的APJ 仍具有与其拮抗剂ML221 结合的能力，提示磷脂纳米盘能保留APJ 的生物活性。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    超临界CO2 抗溶剂法制备微粉化阿西美辛
    颜亭辕1,2，林 文1，宋杏芳3，颜庭轩1，王志祥1*
    2017, 48(01): 55. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.012
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    以粒径为主要评价指标，采用单因素试验和正交设计，优化了超临界CO2 抗溶剂法制备微粉化阿西美辛的工艺条件。所得优化参数为：溶剂为丙酮∶二氯甲烷 (1 ∶ 1)，结晶压力16 MPa，结晶温度40 ℃，阿西美辛浓度9 mg/ml。优化得到的微粉化阿西美辛粒径降至6.02 µm；扫描电镜、红外、差示量热扫描等分析结果表明，微粉化阿西美辛的理化性质与原料药相比没有发生明显变化。并且，微粉化阿西美辛在水中10 min 的溶出率超过20％，80 min 时接近80％，溶出性能相较于原料药得到明显改善。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    罗格列酮透皮贴剂的制备及处方优化
    牟 健，陈 艳*
    2017, 48(01): 60. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.013
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    考察了3 种促透剂( 油酸、1,2- 丙二醇和月桂氮?酮) 在浓度为3％和5％时对罗格列酮透过小鼠离体皮肤的影响。结果显示，5％月桂氮?酮对罗格列酮的促透效果最佳。以贴剂黏性和透皮速率(Js) 为主要指标，通过正交设计优化了罗格列酮透皮贴剂的处方基质。结果所得优化处方中压敏胶( 聚丙烯酸酯Eudragit E100) ∶增塑剂( 琥珀酸) ∶交联剂( 癸二酸二丁酯) 的质量比为8 ∶ 3 ∶ 1，增黏剂聚乙二醇400 含量为20％。3 批优化贴剂的黏性和经皮渗透性均无显著性差异，Js 分别为26.38、25.73 和25.23 µg·cm-2·h-1。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    挤出滚圆过程中挤出物表面粗糙度的表征方法
    李 雪1，洪燕龙1,2*，杜若飞1,2，鲜洁晨1,2，冯 怡1,2
    2017, 48(01): 63. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.014
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    在挤出滚圆法制备微丸中，挤出物的特征物理性质直接影响微丸的成型质量，是微丸处方、工艺研究的核心因素。研究表明，挤出物的表面粗糙度是挤出物特征物理性质之一，与微丸成型质量具有重要的相关性。以蒸馏水为润湿剂，以微晶纤维素、白前提取物为原料制备挤出物，采用显微镜获取挤出物图片，以粒度粒形分析仪的软件进行图片分析，建立并确定了基于等效周长椭圆的表面粗糙度表征方程。方法学考察结果表明，本法具有较高的精密度、准确性、灵敏度。进一步采用本法考察润湿剂不同用量下得到的不同挤出物的表面粗糙度，及表面粗糙度与微丸成型性的关联。结果表明，对于不同的原料，挤出物表面粗糙度对微丸成型性的影响不同。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    沙坦类药物的质谱裂解规律及其应用
    蔡鹏俊，李 悦*
    2017, 48(01): 68. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.015
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    为探索一种利用质谱快速鉴定血管紧张素Ⅱ受体拮抗药中未知杂质结构的方法，采用电子轰击质谱(EI-MS) 和电喷雾串联质谱(ESI-MS/MS) 研究已上市的6 种沙坦类药物。通过解析碎片离子并结合高分辨质谱确证裂解途径，总结沙坦类药物的质谱裂解规律，并将其应用于未知杂质结构的快速鉴定。据此鉴定了阿齐沙坦原料药中的2 个未知的同分异构体杂质，杂质1 为噁二唑环的氮原子被乙基化，杂质2 为阿齐沙坦羧酸乙酯。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    高乌甲素磷脂酰胆碱复合物的性质考察
    孙文霞，钟家亮，王广东，侯佳威，郝海军*
    2017, 48(01): 78. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.016
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    制备高乌甲素(1) 磷脂酰胆碱复合物并考察复合物的基本性质。对制备的1 复合物进行X 射线衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)、核磁共振(NMR) 等分析，并考察复合物的溶解性能。结果表明，磷脂酰胆碱复合物中1 以无定形状态存在，推测1 与磷脂酰胆碱发生氢键或分子间作用力，但未形成新的化合物。1 磷脂酰胆碱复合物显著改善了1 在水和正辛醇中的表观溶解度，在一定程度上提高了溶出速率及累积释放率，有利于提高其生物利用度。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    降压中成药中违禁添加化学成分的TLC-SERS 法快速筛查
    吴棉棉1，武媚然2，张彬彬2，陈 辉1，陆 峰1*
    2017, 48(01): 82. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.017
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    建立了12 种降压化学成分的表面增强拉曼光谱(SERS) 的谱图，结合其平均光谱和二阶导数光谱进行初步辨识与归属。通过考察银溶胶的增强能力以及优化光谱条件，建立薄层色谱- 表面增强拉曼联用技术(TLC-SERS)，结合特征波峰法和相关系数法，快速检测中成药中违禁添加的化学成分。结果表明，以N,N- 二甲基甲酰胺(DMF) 银溶胶为基底，采集的降压化学成分的SERS 信号稳定，RSD 均小于20％。可将12 种化学成分分成4 类，即普利类、沙坦类、洛尔类和唑嗪类，结构类似物之间的相关系数均大于0.80；利用二阶导数可进一步判别结构类似物。通过TLC 法可实现化学成分与复杂中药基质的分离，TLC-SERS 法结合二阶导数谱能快速、准确地检测中成药中是否违禁添加降压类化学成分，为市场快速筛查此类降压中成药提供保障。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    耳聋丸中6 种成分的HPLC- 波长切换法测定
    郝乘仪，昌 盛*
    2017, 48(01): 90. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.018
    摘要 ( )   可视化   收藏
    建立了高效液相色谱法测定耳聋丸中6 种成分的方法。采用Dikma Platisil ODS 色谱柱，以乙腈∶ 0.1％磷酸为流动相，梯度洗脱，切换波长检测，检测波长分别为240 nm( 京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、木通苯乙醇苷B)、274 nm( 龙胆苦苷、黄芩苷、甘草酸铵)。上述6 种成分均达到基线分离，在相应范围内线性关系良好，平均回收率为97.5％～ 104.6％，RSD 为1.15％～ 1.83％。
    • 综述 Review
  • 综述 Review
    细胞膜修饰的纳米粒载药系统的研究进展
    顾晓彤1，李 杨1，王 栋2，王永禄1*，李学明1,2
    2017, 48(01): 94. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.019
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    近年来，以纳米粒为载体的递药系统研究取得了较大进展，然而纳米粒在体内会产生免疫原性和纳米毒性。因此，细胞膜作为一种更安全有效的载体已成为药物传递领域的研究热点。将细胞膜与纳米粒进行结合，不仅能增加纳米粒的生物相容性，还可以通过选择不同种类细胞膜，如血细胞、干细胞或细菌细胞等，使纳米粒获得靶向性、不易被免疫系统识别且能延长体循环时间等多种生物学特性。本文介绍了具有生物伪装功能的细胞膜修饰纳米粒的制备方法、特性和应用，以期促进纳米粒在药物传递领域的应用。
    • 综述
  • 综述
    常春藤皂苷元及其C-28 位衍生物的抗肿瘤活性研究进展
    毛一初1，黄 婷2，曾 佳2*
    2017, 48(01): 102. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.020
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    五环三萜类化合物常春藤皂苷元常以游离态或结合成苷/ 酯的形式存在于多种植物中，对多种肿瘤细胞株具有抗肿瘤活性。研究表明，常春藤皂苷元C-28 位取代基团的引入能极大程度地增强其抗肿瘤活性。本文综述了常春藤皂苷元及其C-28 位衍生物抗肿瘤活性的研究现状，为其化学成分与药理活性的深入研究提供依据。
    • 综述 Review
  • 综述 Review
    硫化配合体系在药用橡胶中的应用及相容性研究进展
    李志艳，张毅兰*
    2017, 48(01): 106. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.021
    摘要 ( )   可视化   收藏
    综述了药用橡胶在生产制备过程中常用的硫化配合体系种类，产生硫化作用的机制及应用，并对部分药用橡胶配方设计时硫化配合体系的选择原则进行了介绍。此外，介绍了相容性研究包括的主要研究内容，总结了国内外与硫化配合体系相关的可提取物分析检测方法、已报道的硫化配合体系与药品之间的相互作用及相关的毒理学研究进展，例举了多个毒理学研究数据库供参考，并针药用橡胶相容性问题，简单介绍了国内外现有的解决措施。
    • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    奥贝胆酸合成路线图解
    任文杰，王长斌，郑德强*
    2017, 48(01): 112. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.022
    摘要 ( )   可视化   收藏
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    利奥西呱合成路线图解
    周海平1，张云然2，朱启华3*
    2017, 48(01): 116. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.023
    摘要 ( )   可视化   收藏
    • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    陕西省药品生产企业和研究机构新药研发能力现状及发展策略
    袁转梅1,2，方 宇1,3*
    2017, 48(01): 120. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.024
    摘要 ( )   可视化   收藏
    分析陕西省药品生产企业和研究机构新药研发能力、存在的问题，探讨提升新药研发能力的策略。检索数据库，收集2001 ～ 2015 年陕西省药品生产企业和研究机构的新药申报数量、获批情况、现有批准文号数量。结果显示，陕西省大中型药品生产企业是研发活动的主体，创新药物的研究成果显著，新药研发趋于理性，医药领域投资并购升温，政府对创新药物的支持力度逐年增大。建议树立开放式创新理念、多渠道增加新药研发投入、促进新药技术转移、关注国家医药政策导向、发挥“一带一路”战略支点上的陕西优势。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    2010～2015年我国中药新药注册申报审批情况分析
    佟 笑，陈玉文*
    2017, 48(01): 125. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2017.01.025
    摘要 ( )   可视化   收藏
    中药新药研发一直是以高投入、高风险著称。本论文通过对2010 ～ 2015 年间我国中药新药注册申报获批品种数量、分类、品种剂型进行系统地对比分析，结果发现剂型选择适当的4 类、5 类、6 类中药新药获批的成功率较高，如果以这几类新药为研发重点，其研发风险将会显著降低。此外，选择注册分类与易批剂型两者间的最佳结合点，也可大幅提高中药新药注册申报的成功率。
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