主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    Volasertib 的合成
    黄道伟1,2，张 闯1,2，金勋奇1,2，邴绍昌1,2，李建其1,2*
    2015, 46(11): 1155-1157. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.001
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    (R)-2- 氯-7- 乙基-8- 异丙基-5- 甲基-7,8- 二氢蝶呤-6(5H)- 酮(6) 与3- 甲氧基-4- 氨基苯甲酸(7) 反应制得关键中间体(R)-4-[(7- 乙基-8- 异丙基-5- 甲基-6- 氧代-5,6,7,8- 四氢蝶呤-2- 基) 氨基]-3- 甲氧基苯甲酸(8)。1-( 环丙基甲基)-哌嗪(2) 经还原胺化、水解、成盐制得(1R,4R)-4-[4-( 环丙基甲基) 哌嗪-1- 基] 环己胺盐酸盐(5)。5 和8 经缩合反应制得volasertib，总收率约47％ ( 以2 计)，纯度99.7％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    琥珀酸普芦卡必利的合成
    龚彦春，周西朋，浦益清，任英梅，袁 方*
    2015, 46(11): 1158-1160. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.002
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    4- 哌啶甲酸(5) 经酯化、N- 烷基化、氨化和Hofmann 重排4 步反应制得关键中间体1-(3- 甲氧基丙基)-4- 哌啶胺
    (4)，总收率为56％ ( 以5 计)，纯度大于99％。随后4 与4- 氨基-5- 氯-2,3- 二氢苯并呋喃-7- 羧酸缩合、成盐得慢性
    便秘治疗药琥珀酸普芦卡必利，总收率为39％ ( 以5 计)，纯度99.8％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    阿加曲班的合成
    刘克垒1，康彦龙1，李 菁2，张 丹2，马东来2*
    2015, 46(11): 1161-1164. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.003
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    (2R,4R)-4- 甲基哌啶-2- 甲酸通过酯化后，与(S)-2-[( 叔丁氧羰基) 氨基]-5-(3- 硝基胍基) 戊酸缩合，去Boc 保护基，与3- 甲基-8- 喹啉磺酰氯缩合，再经酯水解、Pd/C 氢化还原喹啉环及脱硝基保护、精制得抗血栓药物阿加曲班，总收率约12％，纯度99.5%。该合成方法操作简单，工艺稳定，适合工业化生产。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    安贝生坦的合成
    丁同健，顾华平
    2015, 46(11): 1165-1166. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.004
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    2- 羟基-3- 甲氧基-3,3- 二苯基丙酸经拆分得到粗品(S)-2- 羟基-3- 甲氧基-3,3- 二苯基丙酸后，与4,6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氢氧化锂一水合物存在条件下发生亲核反应，经氨气成盐精制得到肺动脉高压治疗药安贝生坦，总收率约32％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    扎托洛芬的合成
    周 勇，陈文华
    2015, 46(11): 1167-1168. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.005
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    2-(3- 羧甲基-4- 苯硫基苯基) 丙酸与甲醇酯化生成2-(3- 甲氧羰基甲基-4- 苯硫基苯基) 丙酸甲酯，然后与多聚磷酸环合，水解制得扎托洛芬，总收率89％，纯度99.3％。该工艺操作简便，收率高，易于工业化生产。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    维格列汀降解杂质的合成
    丁景伟，王秋艳，张 勇*
    2015, 46(11): 1169-1172. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.006
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    为了对维格列汀进行质量控制，分别合成了生产和贮存过程中产生的3 种降解杂质：2-( 3- 羟基金刚烷-1- 基) -1-亚胺六氢吡咯[1,2-a] 哌嗪-4- 酮( 维格列汀环脒，有关物质A)、2-(3- 羟基金刚烷-1- 基) 六氢吡咯[1,2-a] 哌嗪-1,4-二酮( 维格列汀二酮哌嗪，有关物质B) 和(S)-1-[2-(3- 羟基金刚烷-1- 氨基) 乙酰基] 吡咯烷-2- 甲酰胺( 维格列汀酰胺，有关物质C)，并经MS、1H NMR 和13C NMR 确证结构。
    • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    重组兽疫链球菌透明质酸酶在大肠杆菌中的表达及其酶活力
    陈怡斐，李茜茜*，荣绍丰，吕思涵
    2015, 46(11): 1173-1177. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.007
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    以兽疫链球菌(Streptococcus zooepidemicus MF002) 基因组为模板，利用PCR 方法扩增透明质酸酶编码基因(hyl)，将其插入温敏型质粒pBLMVL2，并导入大肠杆菌(Escherichia coli BL21)，获得高效表达重组透明质酸酶的基因工程菌MF005。升温诱导试验和SDS-PAGE 结果表明，重组蛋白的相对分子量约9.7×104，最适诱导表达温度为41.5 ℃。经过包涵体复性等步骤获得的粗酶液具有透明质酸水解活性，比活力为2.3×106 u/mg，最适反应温度为37 ℃，最适反应pH值为5.5。
    • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
  • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
    维吾尔药材苦豆子的质量标准
    沈晓丽，赵 鹏，苏来曼·哈力克*
    2015, 46(11): 1178-1180. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.008
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    采用TLC 法定性鉴别维吾尔药材苦豆子，建立HPLC 法测定其中的氧化槐果碱(1) 和氧化苦参碱(2)。以氯仿∶甲醇∶浓氨试液(40 ∶ 10 ∶ 1) 为展开剂，TLC 结果显示苦豆子中的1、2 和槐定碱有效分离。HPLC 法采用氨基柱，以乙腈∶无水乙醇∶ 3％磷酸(80 ∶ 10 ∶ 10) 为流动相，检测波长205 nm。1 和2 均在5 ～ 500 μg/ml 浓度范围内线性关系良好。平均回收率为100.5％和104.7％，RSD 为1.26％和1.32％。
  • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
    菝葜抗炎有效部位群的UPLC-DAD 指纹图谱
    张小燕，黄慧辉，罗 丹，叶晓川*，刘焱文
    2015, 46(11): 1181-1185. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.009
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    建立了菝葜抗炎有效部位群的UPLC-DAD 指纹图谱。采用Agilent Zorbax RRHD SB-C18 色谱柱，以甲醇∶乙腈(5 ∶ 1，A) ∶ 0.1％磷酸(B) 为流动相，梯度洗脱，检测波长0 ～ 25 min，290 nm；25 ～ 30 min，370 nm。对10 批样品进行指纹图谱研究，得出共有峰指纹图谱，标记了33 个共有峰，确认了其中9 个特征峰分别为花旗松素、白藜芦醇苷、氧化白藜芦醇、落新妇苷、白藜芦醇、槲皮苷、黄杞苷、山柰酚和槲皮素。10 批有效部位群指纹图谱相似度均大于0.90。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    载穿心莲内酯的氨基修饰介孔二氧化硅纳米粒的制备及其初步药效学评价
    唐 涛1，臧巧真1，龙凯花1，王春柳2，李 晔2*
    2015, 46(11): 1186-1191. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.010
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    采用3 种方法制备了氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒(NH2-MSN)，对其形貌和结构进行表征。选用其中1 种具有较大的比表面积(1 227.4 m2/g) 和孔容积(0.67 m3/g)、介孔形状规则且孔径均一的NH2-MSN( 称为M3)。该制品的平均粒径为(148.1±3.1)nm，ζ 电位为(37.04±0.22)mV。用其与穿心莲内酯照1 ∶ 1 的质量比投料制备纳米粒，结果载药量及包封率为(41.7±2.3)％和(80.7±4.7)％。建立了二甲苯致小鼠耳肿胀模型，初步评价该载药纳米粒的药效。结果表明，与穿心莲内酯混悬液及市售片剂相比，该载药纳米粒的抗炎作用较优。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    载肝素钠的鱼精蛋白-去氧胆酸纳米复合物的制备及其抗肿瘤活性
    滕丽萍1，张艺壤2，付海田2，陈敬华2*
    2015, 46(11): 1192-1196. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.011
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    将鱼精蛋白与琥珀酰化去氧胆酸在交联剂作用下偶联，制备3 种不同偶联度的鱼精蛋白- 去氧胆酸偶联物(DP1 ～DP3)。选择偶联度为32％的DP3，通过静电作用与肝素钠形成稳定的纳米复合物。考察了DP3 与肝素钠不同质量比下所得纳米复合物的粒径、ζ 电位和载药能力。结果表明，DP3 与肝素钠质量比为1.5 ∶ 1 时，DP3 包载肝素钠的能力趋于饱和。此时得到的纳米复合物粒径为(136.0±2.5)nm，多分散系数为0.164±0.005，ζ 电位为(+32.6±0.1)mV。与游离肝素钠相比，该纳米复合物能有效提高肝素钠向人肺腺癌A549 细胞内的传递效率，并对A549 肿瘤细胞呈现较高的生长抑制作用，而DP3 未见明显的细胞毒性。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    矢车菊素3- 葡萄糖苷膜修饰脂质体的制备及其对HLECs 保护作用的初步考察
    张 婧1，骆云霞1，廖正根1，罗 云1，李 翔2*
    2015, 46(11): 1197-1201. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.012
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    采用逆相蒸发法制备矢车菊素3- 葡萄糖苷(1) 脂质体(1-L)。利用星点设计- 效应面法，以包封率为评价指标，优化得到的处方为：1 浓度7.0 mg/ml、磷脂与胆固醇质量比4、有机相与水相体积比4、磷酸盐缓冲液浓度15 mmol/L。再用三甲基壳聚糖对1-L 进行膜修饰，所得标题脂质体(1-TCL) 的粒径为(158.3±2.8)nm，ζ 电位为(31.7±1.0)mV，包封率为(53.7±0.2)％，在人工泪液中36 h 累积释放率约40％。以人晶体上皮细胞(HLECs) 为模型，考察了1 溶液、1-L和1-TCL 对双氧水致氧化损伤HLECs 进行先预处理再治疗的保护作用。与模型组细胞相比，40 和80 μmol/L 的1-TCL组细胞的活力提高了64.7％与74.4％。与1-L(40 μmol/L) 组相比，1-TCL 组对HLECs 细胞的保护作用均显著提高(P<0.05)。
    • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    西来昔布作为选择性COX-2 抑制剂的药效学考察
    安泳潼，沈龙海
    2015, 46(11): 1207-1212. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.014
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    通过建立角叉菜胶诱发大鼠足肿胀模型、大鼠佐剂性关节炎模型和棉球致大鼠肉芽肿模型，以塞来昔布、吲哚美辛或布洛芬为阳性对照，考察选择性环氧合酶2 抑制剂西来昔布的抗炎作用。同时，考察其抑制热刺激及化学刺激引起小鼠疼痛的作用及对小鼠产生白介素1(IL 1) 的影响。结果表明，在1.25 ～ 10 mg/kg 剂量范围内，西来昔布对上述模型大鼠均有明显的抗炎作用，对受试小鼠则均有明显的镇痛作用，同时抑制小鼠产生IL 1。并且在受试范围内，西来昔布的药效与剂量有一定的相关性。
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    盐酸川芎嗪凝胶膏剂在大鼠体内的药动学及体内外相关性
    苏 青1,2，赵重博2，吴纯洁2*，何彦霏1，樊 皎1
    2015, 46(11): 1213-1216. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.015
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    制备盐酸川芎嗪(1) 凝胶膏剂，并以SD 大鼠离体皮肤为屏障考察其体外透皮性能。根据所得渗透曲线得到1 凝胶膏剂的体外渗透速率为350.51 μg·cm-2·h-1。以SD 大鼠为模型进行体内药动学试验。DAS 3.1.6 软件拟合结果表明制品在体内的药动学符合二室模型，cmax、AUC0→∞ 和tmax 分别为(92.40±16.40)mg/L、(1 024.32±39.98)mg·L-1·h 和(4.20±0.94)h。采用Loo-Riegelman 方法计算体内累积吸收百分数，进行体内外相关性考察。结果表明本品体内外相关性良好(R2= 0.941)。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    盐酸诺拉曲塞及其有关物质的HPLC 法测定
    周一萌，张庆文，周 斌*
    2015, 46(11): 1217-1219. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.016
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    建立了高效液相色谱法测定诺拉曲塞及其有关物质。使用TSK-C18 色谱柱，流动相为0.02 mol/L 磷酸二氢钾溶液( 用氢氧化钠溶液调至pH 6.5) ∶甲醇(48 ∶ 52)，检测波长226 nm。诺拉曲塞与有关物质分离完全。盐酸诺拉曲塞二水合物在0.005 ～ 0.5 mg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为100.3％，RSD 为0.13％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    利伐沙班及其光学异构体的HPLC 法分离与测定
    崔 萍1,2，纪安成1，张爱华1，丁逸梅1,2*
    2015, 46(11): 1220-1222. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.017
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    建立了高效液相色谱法拆分利伐沙班及其光学异构体，并测定其中(R) - 型异构体含量。采用研创IB 手性柱，流动相为正己烷( 含0.1％三氟乙酸) ∶异丙醇∶乙醇(60 ∶ 20 ∶ 20)，检测波长250 nm。利伐沙班异构体之间的分离度为2.4。(R)- 型异构体在0.1 ～ 3.0 μg/ml 浓度范围内线性关系良好，平均回收率为99.0％，RSD 为1.5％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    利伐沙班中肼的柱前衍生化-HPLC 法测定
    张萌萌1，倪 翔1，陈梦柯2，潘红娟1*
    2015, 46(11): 1223-1226. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.018
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    建立了柱前衍生化高效液相色谱法测定利伐沙班中的肼。以苯甲醛为衍生化试剂，正庚烷为萃取溶剂，使用Dionex Acclaim 120 C18 色谱柱，流动相为乙腈∶二乙胺四乙酸二钠缓冲液(0.3 mg/ml)(70 ∶ 30)，检测波长305 nm。肼在0.05 ～ 0.50 μg/ml 浓度范围内线性关系良好，平均回收率为98.3％，RSD 为4.25％，检测限为4.5 ng/ml。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    右旋酮洛芬氨丁三醇注射液中葡辛胺的HPLC-ELSD 法测定
    凌 飒，梁 璐，戴正琳，张周菊，钟巧妮
    2015, 46(11): 1227-1228. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.019
    摘要 ( )   可视化   收藏
    建立了高效液相色谱- 蒸发光散射检测法测定右旋酮洛芬氨丁三醇注射液中的葡辛胺。采用Agilent Zorbax C18 柱，以水( 冰乙酸调至pH 3.5) ∶乙腈为流动相，梯度洗脱，以蒸发光散射检测器检测。葡辛胺在0.005 ～ 0.25 mg/ml 范围内线性关系良好。平均回收率为98.4％，RSD 为1.1％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    泌淋清胶囊的定性及定量分析
    周 斌，王元辉，舒 娟
    2015, 46(11): 1229-1231. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.020
    摘要 ( )   可视化   收藏
    以薄层色谱法鉴别泌淋清胶囊中的黄柏，并建立了高效液相色谱法测定其中的盐酸黄柏碱。采用C18 色谱柱，乙腈∶ 0.1％磷酸( 含0.18％十二烷基磺酸钠，31 ∶ 69) 为流动相，检测波长284 nm。盐酸黄柏碱在5.1 ～ 51.0 μg/ml 范围内线性关系良好，回收率为100.7％，RSD 为1.52％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    吉非替尼中残留溶剂的GC 法测定
    杨丽霞1,2，张素娟1,2，张 旭1,2，宋倩男1,2，梁 敏1,2*
    2015, 46(11): 1232-1235. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.021
    摘要 ( )   可视化   收藏
    建立了气相色谱法测定吉非替尼生产中所使用的10 种有机溶剂和1 个起始原料N-(3- 氯丙基) 吗啉的残留量。使用DB-624 毛细管色谱柱，采用毛细管直接进样，以N- 甲基吡咯烷酮∶氯仿( 1 ∶ 99) 为溶剂，程序升温，测定DMF、DMSO 和N-(3- 氯丙基) 吗啉。上述3 种物质的回收率为99.6％～ 101.8％，RSD 均小于2.8％。同样使用DB-624 毛细管色谱柱，采用毛细管顶空进样，以1％ N- 甲基吡咯烷酮水溶液为溶剂，程序升温，测定甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、甲基叔丁醚、正己烷、氯仿和正丁醇。上述8 种有机溶剂完全分离，回收率为98.2％～ 109.6％，RSD 均小于4.2％。
    • 综述与专论 Review
  • 综述与专论 Review
    胰岛素给药新剂型研究进展
    王理群1，詹晓平2，陈少雄1，毛振民2*
    2015, 46(11): 1236-1244. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.022
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    胰岛素是治疗糖尿病的重要药物，皮下注射是临床上胰岛素的传统给药方式。为模拟正常生理状态下的胰岛素分泌曲线，达到良好的血糖控制效果，各种速、中、长效型的胰岛素类似物注射剂被联合使用。但长期的皮下注射常伴随着严重的不良反应。为提高患者的用药顺应性，胰岛素的非注射递药系统在近几年得到广泛的研究。本文总结了胰岛素给药新剂型，包括口服、经鼻、经肺、经皮、可注射原位凝胶和闭环给药的研发现状，并汇总了新剂型开发过程中影响胰岛素生物利用度和降血糖效果的因素。
  • 综述与专论 Review
    多孔聚合物微球的制备方法及表征
    乔红梅
    2015, 46(11): 1245-1249. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.023
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    多孔聚合物微球是一类具有较大比表面积和丰富孔结构的新型功能材料，具有制备方法多样、孔径可调控、表面易修饰等诸多优点，目前在色谱填料、催化剂载体等领域应用广泛。本文综述了多孔聚合物的制备方法(悬浮聚合法、种子溶胀法和微孔膜乳化法)及相应的成孔机制，并简要介绍了其性能表征及应用研究状况。
    • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
  • 药物合成路线图解 Graphical Synthetic Route
    瑞替加滨合成路线图解
    孙志嘉1，周 碚2，王硕冰1，张国刚2,3*
    2015, 46(11): 1250-1253. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.024
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    • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    欧盟国家药品招标采购制度介绍及其对我国的启示
    常 峰，刘洪强*，罗修英
    2015, 46(11): 1254-1258. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.025
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    招标是欧盟国家广泛采用的一种有效且成功的药品采购策略，短期取得了巨大的成本节约，但长期效应尚不明确。本文通过文献研究法剖析欧盟药品招标制度，探讨欧盟国家药品招标采购制度，以期为我国药品集中采购制度改革提供参考。根据欧盟国家药品招标采购的经验，应该让医疗机构和医保机构作为药品招标采购的主体，实施分类采购，严格落实带量采购，从而更好地发挥市场在药品资源配置中的作用。此外，应建立健全相关法律制度，使药品招标采购制度改革有法可依，规范相关利益主体的行为。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    基于关联规则的药品抽验不合格分析
    丛骆骆1,2，白羽霞3，李虹耀3，邵明立1*
    2015, 46(11): 1259-1263. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.026
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    根据北京市2010 ～ 2014 年药品抽验中收集到的269 份不合格报告，运用关联规则分析中的Apriori 算法挖掘数据中潜在的有价值信息。分析药品不合格项目与药品类型、剂型、被抽样单位类别、生产企业所在区域等属性之间的关联关系，对药品抽验工作提出建设性意见。根据预设的支持度和置信度阈值，得到20 条“有趣”强关联规则。其中，药品崩解时限不合格与化学药品、片剂、针对性抽验的关联，以及药品重量差异不合格与中成药、片剂、东城区药检所针对性抽验的关联是直观难以发现的复杂关联关系。研究表明，运用数据挖掘算法分析药品抽验数据，可以有效发现新的规则和未能直观展示的知识，这种技术的应用将有助于更合理地分配药品抽验的工作资源，集中监测具有潜在高风险的药品类别，更大程度地保障公众用药安全。
  • 药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information
    全球药品研发进展(2015.07)
    刘玲玲
    2015, 46(11): 1264-1268. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2015.11.027
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