主办：上海医药工业研究院
　　　中国药学会
　　　中国化学制药工业协会
ISSN 1001-8255   CN 31-1243/R   ZYGZEA
中国医药工业杂志

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    化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    氢溴酸沃替西汀的合成
    王 芳，徐 浩，吴雪松，岑均达*
    2014, 45(4): 301-302.
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    邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得到2-(2,4-二甲基苯硫基 ) 硝基苯，经钯炭还原氢化得2-(2,4-二甲基苯硫基 ) 苯胺，与二 (2- 氯乙基 ) 胺盐酸盐环合生成沃替西汀，最后和氢溴酸成盐生成氢抗抑郁药氢溴酸沃替西汀，总收率约49％。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    利伐沙班有关物质的合成及结构确定
    蔡正艳，温颖玲，张顺利，刘珍仁，郝 群
    2014, 45(4): 303-307.
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    根据利伐沙班的结构特征和合成工艺，制备了可能的8种有关物质：5- 氯 -N-[[2-氧代 -3-[4-(3- 氧代 -4- 吗啉基 )-苯基 ]-1,3-噁唑烷-5-基 ] 甲基 ]-2-噻吩甲酰胺 (A)、N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代 -4-吗啉基 ) 苯基 ]-1,3-噁唑烷-5-基 ] 甲基 ]-2-噻吩甲酰胺 (B)、4,5-二氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基 ) 苯基 ]-1,3-噁唑烷-5-基 ] 甲基 ]-2-噻吩甲酰胺 (C)、(S)-2-[[[2- 氧代-3-[4-(3- 氧代 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷-5- 基 ] 甲基 ] 氨甲酰基 ] 苯甲酸 (D)、N1,N2- 双-[[(S)-2- 氧代 -3-[4-(3- 氧代 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3- 噁唑烷 -5- 基 ] 甲基 ] 邻苯二甲酰胺 (E)、5- 氯-N- 甲基噻吩-2-甲酰胺 (F)、5-氯 -N,N- 二甲基噻吩-2-甲酰胺 (G)、1,3-双 -[[(S)-2-氧代 -3-[4-(3-氧代-4-吗啉基 ) 苯基 ]-1,3-噁唑烷-5- 基 ] 甲基 ] 脲 (H)，并经1H NMR 和 MS 确证结构，以作为利伐沙班质量研究的参照物。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    孟鲁司特钠有关物质的制备
    李国祥1,2，官程波2，陈万芝1，蒲 通2*
    2014, 45(4): 308-311.
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    为了控制孟鲁司特钠产品质量，分别合成了欧洲药典 7.3版所载的 3种主要有关物质：[1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-氯- 2-喹啉基 ) 乙烯基 ] 苯基 ]-3-[2-(1-甲基乙烯基 ) 苯基 ] 丙基 ] 巯基 ] 甲基 ] 环丙基 ] 乙酸 (B)，[1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-氯 -2- 喹啉基 ) 乙烯基 ] 苯基 ]-3-[2-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ] 丙基 ] 亚磺酰基 ] 甲基 ] 环丙基 ] 乙酸 (C)，[1-[[[(1R)-1-[3-[(Z)-2-(7-氯-2-喹啉基 ) 乙烯基 ] 苯基 ]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基 ) 苯基 ] 丙基 ] 巯基 ] 甲基 ] 环丙基 ]-乙酸 (G)，并经 IR、1
    H NMR、13C NMR 和MS 确证其结构。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    3,4,5- 三甲氧基苯甲酰胺类化合物的合成及抗疲劳活性
    范於菟1，武祥龙1，潘亚磊1，翟远坤1，梅其炳1,2*
    2014, 45(4): 312-314.
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    3,4,5- 三甲氧基苯甲酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺酯反应生成活性中间体，再与含氮杂环缩合得到 3,4,5- 三甲氧基苯甲酰胺化合物 1a ～ 1e。以小鼠负重游泳实验模型评价目标化合物的抗疲劳活性，并测定对大鼠大脑皮质 AMPA 受体结合的半数抑制浓度IC50 值，结果显示1a、1b 具有较好的抗疲劳活性且与 AMPA受体结合力较强。
  • 化学药物与合成技术 Chemical Drug & Synthetic Technology
    (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺D- 扁桃酸盐的合成
    徐建国1，何晓清1，吴泰志1，刘晓华2，张福利1*
    2014, 45(4): 315-317.
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    邻二氟苯经傅- 克酰化、用硼烷在CBS 催化下不对称还原、与膦酰基乙酸三乙酯反应得 (1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基 ) 环丙基甲酸乙酯，氨解后进行霍夫曼降解，最后与D- 扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体 (1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基 ) 环丙胺D- 扁桃酸盐，总收率32％。同法制得其对映异构体 (1S,2R)-2-(3,4- 二氟苯基 ) 环丙胺 L- 扁桃酸盐及外消旋体2-(3,4-二氟苯基 ) 环丙胺草酸盐。并建立了 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基 ) 环丙胺D- 扁桃酸盐的手性 HPLC 检测方法，ee值 99.9％。
    • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    响应面法优化产头霉素C发酵培养基
    赵运霞1，林惠敏2，李继安2，陈代杰1,3*
    2014, 45(4): 318-321.
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    为研究头霉素 C(1) 产生菌链霉菌Streptomycin sp. OFR1022的发酵工艺，并提高1的产量，首先在单因素试验的基础上确定显著影响因素及其含量水平，再利用响应面分析法中的Box-Behken 中心组合试验设计，优化产1发酵培养基中的显著影响因素，用 Design Expert 8.0软件分析结果，得到较优培养基配方。在该条件下，1产量为1 905.6 µg/ml，较优化前提高了 68.3％，与预测值 (1 984.03 µg/ml) 的相对误差为3.95％。
  • 微生物药物与生物技术 Microbial Medicine & Biotechnology
    克拉维酸产生菌的菌种选育
    俞岩青，田 敏，林 明，蒋 用，王昆蓉*
    2014, 45(4): 322-324.
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    采用紫外线对克拉维酸产生菌SIIA 0487 原生质体进行诱变，并以苏氨酸耐受为筛选模型，从含 8％苏氨酸的再生培养基上筛选到一株高产菌株SIIA 0220，在摇瓶试验中，该菌株对苏氨酸的耐受浓度由6％提高到 10％，克拉维酸产量较出发菌株提高约36％，且遗传稳定性良好。
    • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
  • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
    微粉化对穿心莲内酯粉体学性质和溶出度的影响
    张定堃1，林俊芝2，秦春凤1，郭治平3，杨 明1,4*
    2014, 45(4): 325-329.
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    采用振动磨制备了穿心莲内酯微粉，并以原药细粉为对照，进行了粉体学性质、溶解度和溶出度的比较研究。结果表明，超微粉碎 5 min 得到的微粉粒径、松密度与振实密度明显减小 (P<0.01)，比表面积与孔隙率增大 (P<0.01)。两种穿心莲内酯粉末的红外光谱、差示扫描量热曲线和表观溶解度未发生明显变化。溶出试验结果显示，微粉化穿心莲内酯在 0.2％十二烷基磺酸钠溶液中的溶出速率明显加快。这些结果提示溶速率的加快主要是粒径减小、比表面积与孔隙率增大引起的。
  • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
    广东紫珠药材的 UFLC 指纹图谱
    李 丽1，杨义芳1*，胡 晓1，萧 伟2，王振中2
    2014, 45(4): 330-333.
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    建立了广东紫珠药材的超快速液相色谱指纹图谱，并对其进行化学模式识别。采用Ultimate XB-C18色谱柱，以乙腈︰ 0.5％磷酸为流动相，梯度洗脱，检测波长 332 nm。结果显示 17 个共有峰，其 DAD 紫外光谱信号主要分为两类；所建立的指纹图谱能够有效区分正品与疑似品，有助于广东紫珠药材的质量控制。
  • 中药与天然药物 Traditional Chinese Medicine & Natural Drug
    补肾益寿胶囊水提液的精制工艺
    王 欣1，罗维早1，王爱平1，彭 涛2，覃 瑶2*
    2014, 45(4): 334-338.
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    考察了Seplite LX-66 型大孔吸附树脂对补肾益寿胶囊5 味药材水提液的精制工艺，筛选最佳条件并探讨大孔吸附树脂再生条件及老化情况。建立了补肾益寿胶囊 5 味药材水提液的 HPLC 指纹图谱，以选定的 10 个共有色谱峰为指标，结合70％乙醇洗脱液干膏收率评价Seplite LX-66 型大孔吸附树脂上样量、洗脱条件和树脂再生条件及老化情况。精制工艺的最佳条件为：上样温度60 ℃，水提液上样量为2 倍大孔吸附树脂干重，水和70％乙醇洗脱2.7和 2.0倍柱体积。以该工艺重复操作17批次，大孔吸附树脂未老化。
    • 药物制剂 Pharmaceutics
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶的研制
    赵欢喆1，王 婷1,2，廖旎彦3，丁劲松1*
    2014, 45(4): 339-343.
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    以壳聚糖 - 甘油磷酸钠温敏水凝胶为载体，构建甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶。以壳聚糖和甘油磷酸钠的用量为自变量，黏度和胶凝时间为因变量，通过星点设计 - 效应面法优化处方。结果表明，壳聚糖和甘油磷酸钠的优化用量为1.69％和13.03％。此条件下制得的凝胶黏度为 (184.0±12.5)mPa·s，胶凝时间为 (6±2)min，pH 值为7.01±0.05，并且冻干后能在 30 d 内保持稳定。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研制及体内外评价
    石其德，冯 中*
    2014, 45(4): 344-348.
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    制备了苯磺酸左旋氨氯地平 (1) 氯沙坦钾 (2) 控释片，并建立了 HPLC 法测定制品中的 1 和 2。考察了制品在不同介质中的体外释药行为及在Beagle 犬体内的药动学。不同介质中的体外释放数据拟合结果表明，自制控释片在 24 h内两种药物均呈零级释放特征。体内结果表明，自制控释片中 1 和 2 的相对生物利用度为 95.2％和 90.6％；1 的半衰期由(8.3±2.8)h延长至 (15.3±4.7)h，2 的半衰期由 (3.1±1.8)h 延长至 (5.1±2.3)h，达到了控释效果。
  • 药物制剂 Pharmaceutics
    超临界抗溶剂法研制卡马西平微粒
    潘丁丁，颜庭轩，王志祥*，黄德春，党蓓蕾
    2014, 45(4): 349-353.
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    以丙酮为溶剂，采用超临界抗溶剂法制备卡马西平微粒，以增加药物的溶出速度。以产品粒径为指标，采用单因素和正交设计优化制备工艺。所得最优工艺组合为料液体积流量 1 ml/min、压力 8 MPa、温度 50 ℃和料液质量浓度16 mg/ml。采用扫描电镜、红外、差示扫描量热和 X 射线衍射分析表征所得优化微粒，并测定了体外溶出度。结果表明，优化产品平均粒径约 5.9 µm，粒度分布较均一，晶型为 I 型。与原药相比，所得优化微粒初始阶段溶出速率低于原药，但后期溶出率明显高于原药，240 min时溶出率达70.8％，而原药仅43.7％。
    • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    环孢素A 固体分散体与纳米结晶在Beagle犬体内的生物利用度比较
    王 凯1,2，卢 懿2，戚建平2，尹宗宁1*，吴 伟2
    2014, 45(4): 354-358.
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    分别以流化床法和超声共沉淀法制备了环孢素A(1) 的固体分散体与纳米结晶悬液。以粒径及多分散系数 (PDI)为指标，优化得纳米结晶悬液的处方：药物与泊洛沙姆 407 质量比为 1 ∶ 1，采用乙醇为有机相溶剂，540 W 超声1 min。分别考察了固体分散体与纳米结晶的体外溶出和在Beagle犬体内的吸收情况。结果表明，两者在 30和40 min时溶出率达到 90％，溶出速率均比原药快。与新山地明相比，固体分散体和纳米结晶悬液在犬体内的相对生物利用度分别为70.8％和25.3％，表明固体分散体比纳米悬液对环孢素A 具有更好的促吸收作用。
  • 药理与临床 Pharmacology & Clinic
    两种规格盐酸多奈哌齐凝胶的体内外行为比较
    王 雪1，罗华菲1，武余波1，王 浩2，周 斌2*
    2014, 45(4): 359-363.
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    采用溶胀法制备了两种规格的盐酸多奈哌齐透皮凝胶 ( 规格1：22.4 mg/g；规格2：11.4 mg/g)，分别评价了其对裸鼠离体皮肤的透皮效果、外观、黏度、pH 值和喷量，同时比较了两种规格凝胶透皮给予 ( 给药剂量相等，但规格 2凝胶的给药面积增大 1 倍 ) 大鼠后的体内药动学差异。结果表明，规格 1 和规格 2 凝胶均外观良好，24 h 累积透皮量为(574.4±57.1) 和 (498.4±2.3)µg/cm2，pH 值为8.02±0.08 和 8.01±0.04。通过定量装置给药时，其喷量为 (447.1±1.5) 和(446.0±1.8)mg。药动学结果表明，给药剂量相等时，规格2凝胶的AUC0→ t和 cmax高于规格 1凝胶 (P=0.10)。提示可通过降低凝胶中的药物含量，增加用药面积来增大药物的AUC。
    • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    氨基葡萄糖的柱前衍生化HPLC法测定及其体外透皮吸收
    高君伟1,2，张继全1,2，吴 飞1,2，刘春林1,2，阮克锋1,2*
    2014, 45(4): 364-366.
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    建立了柱前衍生化高效液相色谱法测定氨基葡萄糖，并考察其体外透皮吸收性能。使用丹磺酰氯作为衍生化试剂，采用C18色谱柱，以水︰乙腈 (70︰ 30) 为流动相，检测波长 250 nm。氨基葡萄糖在 10～ 1 000 µg/ml浓度范围内线性关系良好；回收率为101.8％，RSD 为 2.41％。采用改良的Franz 扩散池，以离体大鼠鼠皮为透皮屏障，测得氨基葡萄糖的透皮速率为42.110 µg·cm-2·h-1，渗透系数为1.610×10-4 cm·h-1。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液中残余四环素的HPLC法测定
    徐明明，郑璐侠，邵 泓，吴利红，陈 钢*
    2014, 45(4): 367-369.
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    建立了高效液相色谱法测定聚乙二醇干扰素α-2a 注射液中的残余四环素。采用凝胶色谱柱，以0.01 mol/L 磷酸二氢钠溶液-0.2 mol/L 氯化锂缓冲液为流动相，检测波长360 nm。四环素在 18 ～240 ng/ml 浓度范围内线性关系良好。方法回收率为99.9％～ 101.6％，RSD 为 1.4％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    复方金霉素膜中三种有效成分的HPLC法测定
    王鹏远1，张桃莉1，庞永博2，顾 宜1，王晓娟1*
    2014, 45(4): 370-373.
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    建立了高效液相色谱法同时测定复方金霉素膜中的盐酸金霉素、盐酸达克罗宁和醋酸泼尼松。采用 Diamonsil C18 色谱柱，以乙腈︰ 0.2％磷酸为流动相，梯度洗脱，检测波长 254 nm。盐酸金霉素、盐酸达克罗宁和醋酸泼尼松分别在 40.0～ 120.0、15.0～ 45.0和 5.0～15.0 µg/ml浓度范围内线性关系良好。三者的平均加样回收率分别为 101.0％、100.1％和100.3％，RSD 为 0.91％、1.3％和1.1％。
  • 药品分析与质控 Analysis & Quality Control
    山茱萸中马钱苷的近红外光谱法测定
    龚海燕1，李 珊2，谢彩侠1，雷敬卫1，白 雁1*
    2014, 45(4): 374-376.
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    应用近红外漫反射光谱法 (NIRDRS) 快速测定山茱萸中的马钱苷。扫描各样品的近红外光谱，运用偏最小二乘法建立含量与近红外光谱之间的模型，测定未知样品含量。所建立的马钱苷定量模型的内部交叉验证决定系数 (R2) 为0.958 95，校正均方根偏差 (RMSEC)、交互验证均方根偏差 (RMSECV) 和预测均方根偏差 (RMSEP) 分别为0.034 4、0.062 5和0.094 8。
    • 药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
  • 药物分离与纯化技术 Pharmaceutical Separation & Purification
    埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化
    林 青，陆 杰*，周 迅，吴丹辉
    2014, 45(4): 377-380.
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    制备了 4种埃索美拉唑镁晶型 ( 二水合物A 晶型、二水合物B晶型、四水合物和三水合物 )，并用粉末 X- 射线衍射、红外光谱及热失重分析等手段进行表征，建立了不同晶型的鉴定方法。确定了4种晶型的相互转化条件。
    • 综述与专论 Review
  • 综述与专论 Review
    基于分子印迹技术的手性药物拆分及对映体选择性释药系统研究进展
    荣 毅，张 亮，俞文英，叶金翠*
    2014, 45(4): 381-386.
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    分子印迹聚合物是一种模仿天然分子识别系统的合成材料，对模板分子有特异选择性和亲和力。若以手性药物的单对映体为模板制备分子印迹聚合物，会因其特殊的三维空腔结构而展现出对映体选择性识别的能力，故在手性药物应用研究领域发展迅速。本文综述了近年来将分子印迹聚合物用作手性固定相进行手性药物拆分，以及作为辅料用于对映体选择性智能释药系统的研究进展。
  • 综述与专论 Review
    挤出滚圆法制备微丸中软材特征物理性质的研究进展
    张 雪1,2，洪燕龙1,2*，鲜洁晨1,2，冯 怡1,2，徐德生1,3
    2014, 45(4): 387-391.
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    挤出滚圆法是国内外应用最广泛的一种微丸制备方法。制备过程中，处方因素(如干粉和软材的理化性质等)和工艺参数与所得微丸的质量有显著的相关性，其中软材的物理性质是影响微丸成型性的重要因素。本文总结并阐述了国内外关于软材物理性质的表征方法、影响软材物理性质的因素及其与微丸成型性之间相关关系的研究概况。
  • 综述与专论 Review
    ω-3 多不饱和脂肪酸代谢途径工程研究进展
    张 琪，胡又佳，谢丽萍*
    2014, 45(4): 392-397.
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    ω-3多不饱和脂肪酸 (ω-3 PUFAs) 是人体生长和健康所必需的物质，对人体免疫系统、心血管系统和神经系统等疾病有着理想的预防和治疗功效，市场需求量大。然而，由于 ω-3 PUFAs 主要提取自深海鱼油，资源相对匮乏且环境污染导致鱼中含有重金属和二噁英等毒性物质，因此，迫切需要寻找新的可持续资源生产ω-3 PUFAs。随着现代生物技术的发展，可利用代谢途径工程提高ω-3 PUFAs 产量，本文着重阐述利用代谢途径工程技术解决ω-3 PUFAs 资源匮乏问题的研究进展。
    • 管理与信息 Management & Information
  • 管理与信息 Management & Information
    发达国家创新药品价格管理模式的启示
    周 斌1,2，吴晓明2*
    2014, 45(4): 398-400.
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    药品作为一种特殊的商品，其价格管理制度，特别是创新药品的价格管理，应该既能激励创新研发，又能兼顾社会资源在医疗领域投入的可持续性、消费者的健康福利和社会公平。创新药品的价格管理机制由定价管理制度和补偿制度两部分组成。通过对各种不同药品定价和补偿措施的有机组合，形成有效激励自主创新的药品价格管理机制。发达国家经过长期探索，在平衡制药产业创新和健康投入多重目标间，逐渐形成了比较完善的药品价格管理体系。本文将通过梳理主要发达国家的创新药品定价管理政策，分析了药品定价补偿机制对制药工业创新的影响，以期为我国的创新药品定价制度提供参考和借鉴。
  • 管理与信息 Management & Information
    简析新政引领下的医药工业现状与发展趋势
    侯 勇1，干荣富2*
    2014, 45(4): 2401-2408.
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    政策与制度既左右我国的医药市场也引领医药行业的发展。随着近几年有关医药新政不断出台，政策因素必将导致医药市场发生质的变化，产业环境、竞争格局也会由此发生深刻改变。医改的影响主要体现在五个方面：药品价格持续降低、逐步降低医院对药品收入的依赖、提升医保覆盖范围、日益强调合规的重要性和本土药企实力不断增强。新版国家基本药物目录、各地基本药物增补目录相继出台和各省市招标政策的变化，越来越显示出这种影响的内在含义。2013年出台的一系列行业政策将在2014 年产生连续性效应，2013 ～2014 年会成为中国医药产业变化的转折点。鉴于《中国医药工业杂志》的特色，本文的行业分析主要以化学医药工业为主。
  • 管理与信息 Management & Information
    全球药品研发进展(2013.12)
    吴霖萍
    2014, 45(4): 2409-2410.
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