中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

多肽介导靶向的药物纳米制剂

刘敏，张芷依，陆伟跃*

2019, 50(10): 1085-1097. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.001

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多肽介导靶向的药物纳米制剂是将多肽靶向分子引入纳米载体表面的一种主动靶向药物制剂，可增加药物到达肿瘤组织和导入肿瘤细胞的量，实现有效治疗肿瘤的目标。本文概括性地介绍了本课题组在多肽介导靶向的药物纳米制剂方面开展的部分研究工作，包括多肽靶向分子稳定化策略和拼接策略，以及多肽介导靶向的新型纳米制剂等。

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专论与综述 Perspectives & Review

脂质纳米注射剂的研究与应用前景

高谐，丁杨*，周建平*

2019, 50(10): 1098-1112. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.002

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脂质纳米注射剂是以天然或合成脂质载体为基础，具有优良靶向性、生物相容性、多药荷载性的新型纳米递药系统。以脂质纳米注射剂递送的多数药物克服了原注射剂体内半衰期短、药物溶解性差和不良反应大等缺陷，具有良好的临床应用前景。本文综述了脂质体、注射乳、固体脂质纳米粒、药质体、脂蛋白等脂质纳米注射剂的临床与产品化应用现状，以及诊疗应用研究现状，为复杂注射剂的临床应用与研发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

siRNA 注射给药系统研究进展

刘宵钰，闫仪，王坚成*

2019, 50(10): 1113-1125. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.003

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siRNA 作为RNA 干扰技术的重要效应分子，可以特异性沉默靶基因，在疾病治疗领域具有较好的应用潜力。然而，作为一种负电性核酸分子，siRNA 在临床疾病治疗应用中仍面临诸多挑战，如被RNA 酶降解、体内快速清除、跨膜转运能力差、生物利用率低等问题。因此，安全高效的递送载体的研究开发是siRNA 成药的关键。目前已有诸多将生物相容性纳米载体应用于siRNA 体内注射给药的研究，并在临床或临床前研究中取得了较好的应用效果。本文详细综述了 siRNA 注射给药系统的结构和功能特征，整理分析了现有siRNA 注射给药系统的优势和不足，探讨了siRNA 药物研究的未来发展趋势。

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专论与综述 Perspectives & Review

脂质体纳米药物的“成分-结构-性质”关系研究

魏晓慧，徐宇虹

2019, 50(10): 1126-1135. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.004

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本文从“结构制剂学”出发，根据脂质体纳米药物“成分-结构-性质”的密切关系，结合作者的研究工作，简述了脂质体纳米药物的结构表征、主要性质以及相应的研究方法，以期为有的放矢地开展脂质体药物的处方优化和一致性评价提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

寡核苷酸微球制剂研究进展

张雪妍，崔雅欣，祝天宇，孙凤英，滕乐生*

2019, 50(10): 1136-1142. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.005

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寡核苷酸能够针对特定致病基因进行特异性干扰，是当前肿瘤、炎症等疾病治疗的新热点；但生物学稳定性差、体内半衰期短、核酸酶降解、对细胞膜的渗透性低、靶部位浓度低等缺点使其难以直接作为治疗药物。药物传递系统是目前常用的解决寡核苷酸递送问题的方案，其中，微球制剂以其能够提高药物稳定性、控制药物平稳释放等特点成为解决寡核苷酸递送问题的新热点。寡核苷酸药物可以直接包载或与阳离子材料形成复合物后包载进入微球。本文综述了近年来微球制剂在寡核苷酸递送系统中的研究进展。

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专论与综述 Perspectives & Review

眼后段注射递药系统的研究进展

陈绍毅1，杨秀成2，孙伟1，孙考祥1,2*

2019, 50(10): 1143-1152. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.006

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在治疗湿性老年性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿等眼部疾病时，由于发生病变部位的眼后段具有很大的给药障碍，常见的局部眼部给药、静脉注射、口服给药等方式都难以达到理想的药物递送效果，因此眼部注射成为眼后段疾病治疗的首选方法。在开发眼部长效注射制剂以达到减少药物注射频率的同时，新的眼部注射装置也正在被研究用来减轻眼部创伤。本文对眼后段常见疾病的发病原因和治疗药物做了归纳，而且从可注射制剂的剂型和新型眼部注射装置两方面，对眼后段药物递送系统做了回顾，并基于目前存在的问题对未来的发展方向进行了预测。

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专论与综述 Perspectives & Review

阿立哌唑长效注射剂研究进展

章俊麟1，许真玉1，代文兵2*，张强2

2019, 50(10): 1153-1159. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.007

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与口服制剂和普通注射剂相比，精神分裂症治疗药物的长效注射剂疗效确切、安全性和耐受性良好，可以解决患者用药依从性的问题，降低复发率和患者入院率，为临床提供更多的治疗选择，具有良好的临床应用前景。本文综述了阿立哌唑及其前药的长效注射剂的研发进展及临床应用情况，简要讨论了长效注射剂的制剂技术特点和应用前景，为国内长效注射剂的立项及研发提供参考。

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专论与综述 Perspectives & Review

脂质体药物的制备方法及临床应用

孙慧萍1，张国喜1，程光1，陈文忠1，杨荣1，李剑光2*

2019, 50(10): 1160-1171. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.008

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脂质体是首个被成功应用于临床的纳米药物输送系统。通过利用脂质双分子层间的脂相和脂质体内核水相可以包载疏水性和亲水性药物。脂质体众多的优势如可调节的粒径、z电位、长循环、具备肿瘤靶向性等使得其在化学药物输送及生物药物输送领域已经被广泛地研究。临床上有许多以脂质体为载体的药品，分别被应用于不同的疾病领域如抗肿瘤、抗真菌、镇痛及核酸药物。本综述主要对脂质体涉及的制备技术以及临床上使用的脂质体产品进行综述，同时也对正处于临床研究中的脂质体制剂进行了简要的概述。

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专论与综述 Perspectives & Review

脂质体药代动力学分析方法研究进展

张志1,2，张瑀峣1,2，顾景凯1,2*

2019, 50(10): 1172-1179. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.009

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在肿瘤治疗方面，脂质体药物递释系统与传统药物制剂相比，具有良好的靶向性和较低的不良反应，但其在体内存在多形态成分且药代动力学行为十分复杂。因此，建立脂质体体内多形态成分的精准分析方法十分重要。为全面了解脂质体在体内的吸收、分布、代谢和排泄特点，本文围绕脂质体药代动力学的分析方法进行了综述，包括酶联免疫法、高效液相法、荧光标记法、放射性标记法、核磁共振及质谱法，以期为脂质体药物的设计、体内命运及其药理毒理学机制研究提供帮助。

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专论与综述 Perspectives & Review

缓控释注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)分析方法的研究进展

张伊洁1，郭宁子1，刘万卉2，杨化新1*

2019, 50(10): 1180-1187. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.010

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作为缓控释注射剂的关键组成部分，丙交酯乙交酯共聚物(PLGA) 通过影响药物递送系统的降解和药物释放行为来达到以可控的方式提供持续释放药物的目的。PLGA 关键质量属性的表征对于确保可控型缓释药物的体内外性能的再现性至关重要。本文概述了缓控释注射剂的主要类型、PLGA 的相关特性、以PLGA 为基础的缓控释注射剂的研究进展，并重点介绍了PLGA 关键质量属性的表征和分析方法，为PLGA 缓控释注射剂的质量控制和评价研究提供参考。

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研究论文 Paper

两性霉素B 衍生物SW39 长循环脂质体的制备、质量评价及药效学研究

张磊1，刘丽1，孙考祥1，李亚平1,2，陈伶俐2*

2019, 50(10): 1188-1192. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.011

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采用薄膜分散- 高压均质法制备两性霉素B 衍生物(SW39) 的长循环脂质体。透射电镜观察到该脂质体呈球形，动态光散射法测得其粒径为(49.6±0.5)nm，ζ 电位为(-19.5±0.5)mV，用葡聚糖凝胶柱色谱法测得包封率为(95±2)％； SW39 的长循环脂质体在1％十二烷基硫酸钠水溶液中96 h 累积释放率为 39.9％，释放速率比游离SW39 (96 h 累积释放率为91％ ) 缓慢。药效学试验表明，相同剂量(0.07 mg/kg) 的SW39 长循环脂质体与市售两性霉素B 注射剂均有一定抗白色念珠菌活性，且抗菌活性相当，随着脂质体给药剂量增加，自制脂质体的抗菌作用增强，高剂量(0.20 mg/kg)SW39 长循环脂质体组抗菌活性与市售注射剂(0.07 mg/kg) 组相比有极显著差异(P<0.001)。

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研究论文 Paper

利培酮PLGA 长效注射微球的稳定性考察

张雪娟1,2，付寒3，赵紫玉2，黄莹2，吴传斌2*

2019, 50(10): 1193-1200. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.012

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本课题组前期研究中利用自主研发的超细微粒制备系统构建了利培酮聚乳酸- 羟基乙酸共聚物(PLGA) 长效注射微球，本课题进一步探究其稳定性，为工业化生产、包装、贮存及运输条件提供理论依据。通过影响因素、加速及长期稳定性试验，考察利培酮PLGA 长效注射微球的外观性状、分散性、主药含量、有关物质及释放行为。温度、湿度和光照对注射微球的稳定性均有影响，导致其释药速率显著加快，建议密封于棕色西林瓶中低温贮存，在此包装条件下，注射微球的加速和长期稳定性在3 个月内均合格。本研究结果提示，利培酮PLGA 长效注射微球应置于棕色西林瓶中封装，并在低温、干燥的环境中贮存。

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研究论文 Paper

十八胺修饰的双氢青蒿素前药自组装纳米粒的制备及其抗疟活性评价

王蓉蓉，任国莲，王锐利，张丽锋，张淑秋*

2019, 50(10): 1201-1207. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.013

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通过纳米沉淀法制备1 种以二硫代二丙酸为连接臂、十八胺为载体的双氢青蒿素(DHA) 前药自组装纳米粒(C18- SS-DHA NPs)，并考察其体外的还原敏感释药行为及在约氏疟鼠体内的抗疟活性。结果显示，制备得到的C18-SS-DHA NPs 呈类球形，粒度分布均匀，平均粒径、多分散系数(PDI)、ζ 电位、包封率和载药量分别为(117.4±1.8)nm、0.20±0.02、 (-23.9±1.1)mV、(97.37±0.09)％和(81.14±0.08)％。C18-SS-DHA NPs 在4 ℃贮存35 d，粒径及PDI 无明显变化。采用Peters 4 天抑制试验考察制品的抗疟活性。结果显示，疟鼠尾静脉注射给药后，C18-SS-DHA NPs 的ED50 值为(0.03± 0.01)μmol/kg，明显低于DHA 溶液[(1.05±0.30)μmol/kg] 和实验室前期制备的以二硫代甘醇酸为连接臂、十二醇为载体的DHA 前药自组装纳米粒[(0.37±0.08)μmol/kg](P<0.05)，可为新型青蒿素类衍生物的抗疟应用提供试验依据。

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研究论文 Paper

半乳糖化胆固醇配体修饰去甲斑蝥素脂质体的制备及表征

周卿1，史大斌2，梅世露1，杨鑫1

2019, 50(10): 1208-1214. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.014

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以半乳糖和胆固醇氯甲酸酯为底物，通过化学反应合成半乳糖- 胆固醇偶联物，并经1H NMR、13C NMR 和HRMS 确证了产物的结构。以此为配体，采用薄膜超声分散法制备半乳糖化胆固醇配体修饰的去甲斑蝥素脂质体，通过单因素试验和正交设计优化处方。结果所得优化工艺为：磷脂与半乳糖化胆固醇的质量比3 ∶ 1，药脂比1 ∶ 12，溶胀时间30 min。优化脂质体的包封率为(50.75±1.61)％，载药量为(7.85±2.16)％，平均粒径为(128.4±5.7)nm，平均ζ 电位 (-22.78±1.80)mV ；与去甲斑蝥素溶液相比，优化脂质体的体外释放呈现出一定的缓释特征。

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政策与法规(Policy & Regulation)

纳米药物开发的监管：化学制造和控制角度的法规解析

汪冠宇，JIA Audrey，袁丹，王云翃，王勇*

2019, 50(10): 1215-1227. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.015

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与常规药物相比，纳米药物具有几个优点，包括更好的功效、更低的毒性和更好的药代动力学性质。在过去的10 年中，纳米医学的快速发展成功地将纳米药物从单纯的概念转变为具有各种设计特性的实物，并且一些纳米药物已成功上市。本文简要回顾了目前常用的纳米药物开发方法、目前已经批准的纳米药物以及美国FDA 关于纳米药物开发的现行监管指南。目前研究的纳米药物类型包括脂质体纳米药物、聚合物纳米药物、纳米晶体药物、无机纳米药物、胶束纳米药物和蛋白质纳米药物。本文详细介绍了几种批准上市的纳米药物的适应证、给药途径和活性成分。对于纳米药物开发的监管，美国FDA 最近公布了2 份重要的指南草案：一是2017 年出版的“工业指南：含有纳米材料的药品，包括生物制品”，二是2018 年发布的“工业指南：脂质体药物化学、制造和控制；人体药代动力学和生物利用度；标签文档”。本文对这2 个指南( 特别是从化学制造和控制的角度) 进行了详细解读。

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政策与法规(Policy & Regulation)

美欧日复杂注射剂技术要求及案例分析

董敏1,2，王爱萍1,2，邵亚婷2，孙考祥1,2，由春娜1,2*，李又欣1,2*

2019, 50(10): 1228-1236. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2019.10.016

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复杂注射剂具有技术壁垒高、临床优势明显、市场表现良好、可以延长产品生命周期等特点，一直备受关注。本文就复杂注射剂的特点、在美欧日的注册分类、美欧日对复杂注射剂非临床和临床研究的要求及批准案例进行了介绍。

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