中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

微孔膜乳化技术制备缓释微球的研究进展

韦祎1，巩方玲1，崔一民2，马光辉1*

2018, 49(10): 1341. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.001

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载药微球的粒径均一性和尺寸可控性直接影响其应用效果，这对微球制备方法提出了挑战。在微孔膜乳化技术的基础上，根据载体材料和包埋药物的性质，进一步发展了微孔膜乳化+不同固化方法的独特组合技术，包括膜乳化+溶剂挥发控制技术、膜乳化+交联固化技术、膜乳化+离子固化技术、膜乳化+层层自组装技术等。相比传统方法，膜乳化技术制备的载药微球具有粒径均一、可控，批次重复性好，药物包埋率高，药效活性保持良好，能耗低，绿色生产，普适性高等优势。制备的载药微球已成功应用于蛋白多肽类药物、小分子抗肿瘤药、疫苗佐剂中，可大幅度提高治疗效果、减轻不良反应。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于模型的冷冻干燥的过程监测和优化的研究进展

康青，于颖*

2018, 49(10): 1353. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.002

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冷冻干燥是一种重要的药物制备工艺。对冷冻干燥过程建立数学模型，通过数值模拟对工艺参数进行监控和对操作条件进行优化，有利于推进冷冻干燥工艺的工业应用。本文综述了近年来对基于模型的冷冻干燥的过程监测和优化的研究进展，对研究现状进行了分析，并对研究趋势进行了探讨。

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研究论文 Paper

新型BTK 抑制剂吡唑并[3,4-c] 吡唑和吡咯并[2,3-c] 吡唑衍生物的设计与合成

郑楠，潘竞，郝群，林快乐，周伟澄*

2018, 49(10): 1361. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.003

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本研究设计合成了一系列作为潜在布鲁顿酪氨酸激酶(BTK) 抑制剂的吡唑并[3,4-c] 吡唑和吡咯并[2,3-c] 吡唑衍生物，并进行了体外抑制活性测试。这10 个化合物在体外对BTK 酶表现出不同的抑制活性，其中8a 抑制活性最强(IC50= 127 nmol/L)。通过分子对接探索了这类吡唑并[3,4-c] 吡唑衍生物与BTK 可能的结合模式，为进一步的结构改造提供参考依据。

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抗肥胖症候选化合物SYSU-3d 的工艺优化

胡宇涛1，徐昭1，饶勇1，王晓军2，黄志纾1*

2018, 49(10): 1373. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.004

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本研究对抗肥胖症候选化合物SYSU-3d 的合成工艺进行优化，将原来的7 步合成路线缩短为4 步：吲哚-2- 甲酸(2) 先经氯化亚砜处理制成酰氯，再在吡啶催化下与邻氨基苯甲酰胺反应制得N-(2- 氨甲酰基苯基)-1H- 吲哚-2- 甲酰胺(4)，收率77％。以2 mol/L 氢氧化钠溶液代替金属钠，使化合物4 经分子内环合生成2-(1H- 吲哚-2- 基) 喹唑啉-4(3H)- 酮 (5)，避免了危险试剂金属钠的使用，反应更安全。然后化合物5 直接与三氯氧磷和DMF 反应得2-(4- 氯喹唑啉-2- 基)-1H- 吲哚-3- 甲醛(6)，当上述反应物摩尔比为1 ∶ 10 ∶ 5 ～ 1 ∶ 12 ∶ 12 时，收率由15％提高至90％以上。最后化合物6 在DMF 中与1-(2- 氨乙基) 吡咯烷(7) 和碳酸钾反应得目标化合物，纯度99.2％。优化后的工艺条件更加温和，后处理更加简便，总收率60％ ( 以2 计)。

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多黏菌素类似物的设计合成及体外抗菌活性

张友1，唐汉卿2，赵文杰1，东圆珍2*

2018, 49(10): 1378. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.005

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本研究以多黏菌素为模板，通过改变其成环氨基酸及末端脂肪链，对多黏菌素结构进行改造，并通过固相合成的方法合成了13 个新的多黏菌素类似物。测定其最低抑菌浓度(MIC)、溶血毒性和小鼠半数致死量，得到了一组对铜绿假单胞菌具有较强抗菌活性的多黏菌素类似物，其中化合物12、15、17 及18 对铜绿假单胞菌的MIC 比硫酸多黏菌素E 低 2 ～ 4 倍。同时，化合物12 和17 的毒性(LD50) 与硫酸多黏菌素E 相比降低了3 ～ 4 倍。

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(S)-N- 环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成

罗海荣1，顾荣领2*

2018, 49(10): 1388. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.006

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本研究报道了一种利奈唑胺和利伐沙班的关键中间体(S)-N- 环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成方法。(S)-3- 氨基- 1,2- 丙二醇与邻苯二甲酸酐在乙酸乙酯中缩合得2-[(2S)-2,3- 二羟基丙基] 异吲哚-1,3- 二酮(4)，4 的伯羟基选择性与对甲苯磺酰氯反应后，再在氢氧化钠作用下闭环得目标化合物，总收率77.9％，纯度99.9％，光学纯度99.2％。本方法操作便捷、条件温和、产品纯度高。

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沙库巴曲有关物质的合成

白文钦，孟凡波，唐贞波，孙秀玲，张贵民*

2018, 49(10): 1392. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.007

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制备了沙库巴曲4 种有关物质：(2R,4S)-5-([1,1'- 联苯]-4- 基)-4-(2,5- 二氧代吡咯烷-1- 基)-2- 甲基戊酸乙酯( 有关物质A)、4-[[(2R,4R)-1-([1,1'- 联苯]-4- 基)-5- 乙氧基-4- 甲基-5- 氧代戊烷-2- 基] 氨基]-4- 氧代丁酸( 有关物质B)、 (3R,5S)-5-([1,1'- 联苯]-4- 甲基)-3- 甲基吡咯烷-2- 酮( 有关物质C) 及4-[[(2S,4S)-1-([1,1'- 联苯]-4- 基)-5- 乙氧基-4- 甲基-5- 氧代戊烷-2- 基] 氨基]-4- 氧代丁酸( 有关物质D)，并对其结构进行质谱和核磁鉴定。

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小牛血去蛋白提取物新工艺的考察

杨慧1，糜心雅1,2，孙云朋1，李洪宇1*，苑广信1

2018, 49(10): 1399. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.008

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建立一种新的小牛血去蛋白提取工艺，提高药物的药理活性，提升药物的质量。取1 ～ 6 个月的幼牛静脉血，用热变性结合酸碱沉淀的方法将蛋白除去，再选择合适截留分子量的超滤膜截留提取小分子物质。采用瓦式微量呼吸测压仪测定药物的呼吸活性(QO2) 及刺激指数(SI)，并以SI 值为指标进行工艺参数优化。结果确定的最佳提取条件为：蛋白质沉淀时酸性pH 值调节为3、碱性pH 值调节为9，选择截留分子量5 000 的超滤膜对小分子物质进行截留提取。优化工艺产品的平均SI 值为2.87，高于4 种上市产品(SI 值1.82 ～ 2.03)，接近原研产品(SI 值3.32)。此外，该生产工艺缩短了提取时间，减少了活性成分在生产中的失活。

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一种具有定向自组装功能的拟蛛丝蛋白在大肠杆菌中的表达

李光燊1，王涛1，肖丽艳2，李云1，刘斌1*

2018, 49(10): 1404. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.009

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蛛丝蛋白具有良好的生物相容性和生物可降解性，令其在生物医学材料如药物控释载体、手术缝合线、细胞培养支架、器官移植等方面的应用研究越来越广，但采用传统基因重组技术表达的重组蛛丝蛋白存在相对分子质量偏小、不具有分子取向等缺陷，使得用这种重组蛛丝蛋白纺制的丝纤维的力学性能不能令人满意。本研究利用大肠杆菌表达一种由蛛丝蛋白和类胶原蛋白融合构成的拟蛛丝蛋白，其为“ABA”型三嵌段共聚物，两端(A 段) 为(Pro-Gly-Pro)n 同聚体延伸段，可定向形成胶原三螺旋结构，中间(B 段) 为优化设计的蛛丝蛋白。利用三嵌段共聚物定向自组装形成超分子的特性，确保人工蛛丝纤维对相对分子质量的要求，也赋予拟蛛丝蛋白确定的分子取向，促进丝纤维的形成。本研究利用一对同尾酶，对拟蛛丝蛋白单体基因及类胶原蛋白基因进行同向重复串联，构建含拟蛛丝蛋白基因载体，最终在大肠杆菌中实现成功表达。

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复方消旋山莨菪碱-甲基硫酸新斯的明微球的制备及体外释放考察

魏钰楠1，董晓陶1，周小莉2，吴飞1，金拓1*

2018, 49(10): 1411. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.010

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以海藻酸钠为载体，采用w/o 型乳化离子交联法制备消旋山莨菪碱和甲基硫酸新斯的明( 剂量500 ∶ 1) 复方缓释微球。将聚乙烯醇- 透明质酸(PVA-HA) 通过冷冻- 解冻循环交联制成高分子水凝胶，制备出适合微球释放的基质材料，以更好地考察其体外释药行为。以HPLC 法测定复方微球中释出的消旋山莨菪碱和甲基硫酸新斯的明的浓度，计算体外累积释放率。结果显示，所得消旋山莨菪碱和甲基硫酸新斯的明复方缓释微球形态圆整且粒径较为均一。含有0.9％透明质酸和5.5％聚乙烯醇的交联材料具有合适机械强度，将复方微球加至该PVA-HA 交联材料中后，2 种药物可以实现体外同步缓释，释放曲线基本一致，在24 h 时累积释放率均达90％左右，且在96 h 时均释放完全。

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复合番泻苷磷酸盐颗粒剂的研制及其药效学评价

宋宗辉1,2，于波涛1*

2018, 49(10): 1416. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.011

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研制了1 种肠道清洁效果较好、不良反应少的复合番泻苷磷酸盐颗粒剂。以提取物中番泻苷A 和B 的含量为指标，采用正交试验筛选番泻叶的最佳提取工艺。结果表明，番泻叶在60 ℃用40％乙醇溶液中提取3 次、每次20 min，提取效果较好。以所得番泻叶提取物、磷酸钠盐、聚乙二醇(PEG)4000 为基础药物，制备颗粒剂，并以SD 大鼠为模型进行初步药效学和安全性评价。结果显示，所得颗粒剂的肠道清洁效果优于磷酸钠盐或PEG 4000 电解质散；此外，颗粒剂在 1、5 及10 倍剂量时均未致大鼠死亡，因此认为其较为安全。

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比卡鲁胺片仿制药和原研药的质量比对

江文明，刘茜，金薇，宋冬梅，杨永健*

2018, 49(10): 1421. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.012

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比较了比卡鲁胺片原研药和仿制药的有关物质、含量、含量均匀度和溶出曲线，以评价仿制药与原研药的一致性。采用HPLC 法测定有关物质、含量均匀度和含量。采用桨法，转速50 r/min，以均含0.5％十二烷基硫酸钠(SDS) 的盐酸溶液(pH 1.2)、乙酸盐缓冲液(pH 4.0)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 及0.5％ SDS 溶液为溶出介质，采用UPLC 法在270 nm 波长处测定介质中的药物浓度，并绘制出溶出曲线，采用相似因子( f2) 进行比较分析。结果显示，仿制药的有关物质与原研药杂质谱不完全相同，且其杂质含量高于原研药；仿制药批次之间含量均匀度变化较大；仿制药在不同溶出介质中的溶出曲线与原研药存在一定程度的差异。

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研究论文 Paper

不同质量标准中生物学活性测定四参数回归计算法的比较

段徐华，吴利红，董闪闪，邵泓，陈钢*

2018, 49(10): 1428. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.013

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在同批供试品生物学活性测定时，选取标准品和供试品剂量反应曲线平行性好和平行性不好的试验数据各一套，用于比较不同质量标准中生物学活性测定数据处理的四参数回归计算法，以阐明各标准中算法的科学性和合理性。结果显示，当标准品和供试品的剂量反应曲线平行性较好时，以不同算法计算得到的供试品的生物学活性很接近；反之，结果差异较大，甚至根据部分质量标准的算法应判定为无效数据。该结果表明，对标准品和供试品的剂量反应曲线进行平行性判定是测定供试品生物学活性的前提，在平行性成立的条件下，再按等反应剂量比值的原则计算供试品的生物学活性，是更为科学合理的计算方法。

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呋塞米晶型的近红外光谱法分析及其定量模型的建立

黄蓉，叶晓霞，陆丹，毛丹卓，杨永健*

2018, 49(10): 1433. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.014

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采用近红外光谱法分析呋塞米的3 种晶型，建立了3 种晶型的近红外对照图谱，并采用OPUS 数据分析系统建立了呋塞米晶型的定量模型。应用偏最小二乘法(PLS) 建立回归模型，采用线性补偿差减法、直线差减法、矢量归一法、最小- 最大归一法、多元散射校正法和1 ～ 2 阶导数等不同数据预处理算法来减少系统干扰。所建立的定量模型对于晶型I、 II、III 的交叉验证均方差(RMSECV) 分别为1.51、2.03、2.23 ；决定系数R2 分别为99.73、99.43、99.16，维数(rank) 分别为9、6、8。呋塞米晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的检测限分别为1.58％、1.35％、0.67％，定量限分别为4.74％、4.05％、2.01％。

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研究论文 Paper

门冬氨酸鸟氨酸注射液中的有关物质检查

马晓黎，李直，李波*

2018, 49(10): 1440. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.015

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建立了高效液相色谱法对门冬氨酸鸟氨酸注射液进行有关物质检查。使用氨基色谱柱，以0.05 mol/L 磷酸二氢钾溶液(pH 5.5) ∶乙腈(47 ∶ 53) 为流动相，检测波长210 nm。注射液中门冬氨酸、鸟氨酸及其主要杂质L- 鸟氨酸内酰胺和富马酸分别在1.07 ～ 21.32、1.06 ～ 21.18、0.02 ～ 48.31 和0.01 ～ 2.94 μg/ml 范围内线性关系良好，检测限分别为0.53、 0.53、0.004 和0.002 μg/ml。主要有关物质L- 鸟氨酸内酰胺和富马酸的回收率为100.74％和101.44％，RSD 值均小于2％。本研究所建方法准确、稳定，分离效率更好，更适合该品种注射液的有关物质检查。

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血浆收集瓶中添加剂的迁移量

刘兴兰1，朱茜1，张光文2

2018, 49(10): 1446. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.016

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建立了高效液相色谱法测定血浆收集瓶中的抗氧剂1010，即四[β-(3',5'- 二叔丁基-4'- 羟基苯基) 丙酸] 季戊四醇酯，和增塑剂邻苯二甲酸二(2- 乙基己基) 酯(DEHP) 的迁移量。使用Waters Symmetry Shield RP C18 色谱柱，流动相为甲醇∶水(93 ∶ 7)，检测波长276 nm。抗氧剂1010 和增塑剂DEHP 在0.25 ～ 50.00 μg/ml 以及0.30 ～ 60.00 μg/ml 范围内线性关系良好。两者的平均回收率为84.43％和101.82％，RSD％为2.95％和2.11％；检测限为1 和8 ng/ml。本方法灵敏、快速、准确，可用于血浆收集瓶中抗氧剂1010 和增塑剂DEHP 迁移量的测定。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

美国医药产业创新政策环境研究及对我国的启示 ——基于安进生物医药公司的实证研究

颜建周，董心月，陈永法，王梦媛，邵蓉*

2018, 49(10): 1450. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.017

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文章在梳理美国医药产业创新政策环境的基础上，从研发扶持政策、注册审评政策、市场回报政策三个角度，采用案例分析法，以安进公司的发展历程为实证对象，通过研究其初创期、发展初期、加速发展期和扩张期的优秀经验，透析美国医药创新激励政策的作用机制和实施效果。结果表明，安进公司在美国一系列医药产业创新政策的激励和支持下实现了由小变强、由强变大的创新转型。我国可以借鉴美国的发展经验，重视基础研究，加强对科研成果的商业性开发；构建高效持续的创新政策环境，加大资金扶持力度，完善税收优惠政策，建立专利技术转让平台激励医药企业持续创新。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

CAR-T 细胞技术产品欧美监管情况探讨

曹萌，李建平*

2018, 49(10): 1459. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.018

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基于嵌合抗原受体T 细胞(Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T) 免疫疗法的技术产品在血液恶性肿瘤、卵巢癌、成神经细胞瘤、胰腺癌、间质瘤等疾病治疗临床应用方面，近些年取得了较多重要的成果。在不断积累的临床研究数据基础上，医药企业开始将这一技术按照治疗用生物制品的有关法规和指南要求进行合规化的研究，积极加快推进生物制品许可申请(Biologics License Applications，BLA)，以期在获批后将CAR-T 产品正式推向医药市场，为缺乏有效治疗手段的临床患者带来新的希望，同时在市场收益方面也有相当可观的预期。近期诺华的tisagenlecleucel 在美国获批上市，引发了监管机构和业界对CAR-T 产品作为治疗用生物制品发展的高度关注。美国和欧洲较早开始了相关科学研究和制度研究，积累了较多的经验。本文结合CAR-T 技术发展背景，介绍了美国和欧盟主要的监管法规和指南，并讨论了该类产品按药品申报相关合规和监管方面的思考。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

基于系统动力学模型的新药研发激励机制

孟光兴，熊阿珍

2018, 49(10): 1465. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.019

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构建新药研发系统动力学因果关系模型，揭示企业盈利能力、新药定价、知识产权保护、经济增长对新药研发产生影响的路径，从提升企业盈利能力、药品谈判定价、药品专利链接等方面对完善我国新药研发激励政策作了有益的探索。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

浅谈电子批记录系统在药品质量保证中的作用

柳涛1，刘伟强2，颛孙燕1*

2018, 49(10): 1469. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.020

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分析近期国内药品生产质量管理规范(GMP) 检查中发现的纸质批记录的缺陷，简要介绍电子批记录系统，以及对比纸质批记录其具备的优点，阐述电子批记录系统的推行，是实现对制药生产过程的信息化管理，降低生产质量风险，保证数据可靠性的有效手段。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

日本医保药品价格谈判对我国的启示

刘秋风，田侃*，余同笑，刘雪竹

2018, 49(10): 1474. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.10.021

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通过日本与中国医保药品价格谈判机制比较分析，从谈判模式、国家药品谈判组织机构、谈判药品品种类型、药品定价规则、谈判流程、谈判资料六个方面，对我国药品谈判工作提供切实可行的建议，对于完善我国医保药品谈判机制，促进我国医药产业健康发展具有重要的理论和现实意义。

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