中国医药工业杂志

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专论与综述 Perspectives & Review

2017 年美国FDA 批准上市的新药简介

吕训磊1，郭琳琳2，周伟澄1*

2018, 49(01): 1. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.001

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2017 年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市新药46 个，其中化学小分子34 个、生物制品12 个。本文根据FDA 批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。

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专论与综述 Perspectives & Review

基于BCS 的普通口服固体常释制剂生物等效性试验豁免的量化风险评估

廖萍，张景辰*，陆峰

2018, 49(01): 29. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.002

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建立了口服固体常释制剂的生物等效性试验豁免的量化风险评估方法。基于生物药剂学分类系统(BCS)，利用鱼骨图找到生物豁免风险的影响因素并进行综合分析，利用量化指标的风险评价方法对风险因素进行综合评分，从而为生物豁免的风险和可行性进行分级。此量化风险评估方法基于科学与风险，为制药企业及监管部门的生物豁免决策提供了简单易行的风险分析工具。

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专论与综述 Perspectives & Review

多种材料共修饰纳米载体的研究进展

周莉莉，邹蔓姝，乔勇，夏新华*

2018, 49(01): 38. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.003

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探讨两种或多种材料共修饰纳米载体的构建方法及其对体内体外靶向性的影响，并从其制剂学特性、修饰材料的选择及配合等方面进行分析。通过查阅近几年国内外文献，对两种配体结合类共修饰、配体结合类与细胞穿膜肽类共修饰、多糖类与配体结合类共修饰等不同类型的共修饰纳米载体进行了综合分析。两种或多种材料共修饰的方法具有显著提高纳米载体的稳定性、提高药物对细胞膜的穿透性和对靶点的精准性等优势。与单一材料修饰的纳米载体进行比较，共修饰纳米载体的优势更为明显。本文可为制备不同用途、类型纳米载体时合理选择修饰材料提供参考。

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研究论文 Paper

选择性HDAC6 抑制剂ricolinostat 的合成新方法

李永，李毅，李述敏，王建塔，樊玲玲*

2018, 49(01): 45. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.004

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设计了一条新路线合成选择性组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6) 抑制剂ricolinostat(ACY-1215，1)。以2,5- 二氯嘧啶(2)为起始原料，与二苯胺反应得5- 氯-N,N- 二苯基嘧啶-2- 胺(3)，与氰化锌发生偶联反应得2- 二苯胺基嘧啶-5- 甲腈(4)，在硫酸溶液中水解得2- 二苯胺基嘧啶-5- 羧酸( 5)，与7- 氨基庚酸甲酯缩合后，再与盐酸羟胺在氢氧化钠作用下氨解得目标化合物1，总收率19.8％ ( 以2 计)。本路线中化合物3 和4 为未见文献报道的新化合物。

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研究论文 Paper

依非韦伦关键中间体的合成

胡争朋，吴广文*，熊奇，邹杨，熊泽

2018, 49(01): 49. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.005

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报道了依非韦伦关键中间体(S)-1-(2- 氨基-5- 氯苯基)-1- 三氟甲基-3- 环丙基-2- 丙炔-1- 醇(1) 的合成。对氯苯胺(2)与特戊酰氯反应得N-(4- 氯苯基)-2,2- 二甲基丙酰胺(4)，4 与三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经傅- 克酰基化反应后，酸性水解得4- 氯-2- 三氟乙酰基苯胺盐酸盐( 5)，革除了危险试剂正丁基锂的使用。化合物5 经碱化得4- 氯-2- 三氟乙酰基苯胺(6)。化合物6 在氯化锌和(1R,2S)-1- 苯基-2-(1- 吡咯烷基)-1- 丙醇(7) 形成的催化体系中与少量纯品1 和环丙乙炔氯化镁经不对称自催化反应制得1。该步反应用氯化锌代替价昂且危险的二乙基锌；收率由79％提高至85.6％；配体7 可被有效回收，回收率98％，降低了成本。优化后的工艺反应条件温和，各步反应收率优良，总收率69.5％ ( 以2 计)。

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研究论文 Paper

多西他赛C13 侧链(4S,5R)-3- 叔丁氧羰基-2-(4- 甲氧基苯基)-4- 苯基-1,3- 噁唑烷-5- 甲酸的合成

李艳萍1，王瑞彬2*

2018, 49(01): 53. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.006

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报道了一条可用于工业生产的多西他赛C13 侧链(4S,5R)-3- 叔丁氧羰基-2-(4- 甲氧基苯基)-4- 苯基-1,3- 噁唑烷-5- 甲酸(1) 的合成工艺。(2R,3S)-N- 叔丁氧羰基-3- 苯基异丝氨酸甲酯(2) 与4- 甲氧基苯甲醛二甲缩醛环化得(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4- 甲氧基苯基)-4- 苯基-1,3- 噁唑烷-5- 甲酸甲酯，经氢氧化钠水解后，用阳离子交换树脂进行后处理得1，总收率78％ ( 以2 计)，纯度99％。

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研究论文 Paper

普拉格雷有关物质的合成

何雷，魏娜，丁长坤，陈刚胜，冯芮茂

2018, 49(01): 57. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.007

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为了控制普拉格雷的质量，合成了它的3 个有关物质，分别为2- 乙酰氧基-4,5,6,7- 四氢噻吩并[ 3,2-c] 吡啶( 有关物质1)、1- 环丙基-2-(2- 氟苯基) 乙基-1,2- 二酮( 有关物质2) 和2- 乙酰氧基-5-[5- 氯-1-(2- 氟苯基)-2- 氧代戊基]-4,5,6,7- 四氢噻吩并[3,2-c] 吡啶( 有关物质3)，并经MS、1H NMR 和13C NMR 确证结构。

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研究论文 Paper

赖脯胰岛素的稀释复性工艺

郭新昆1，周梦漪2，黄宗庆2，张喜全3，冯军1,2*

2018, 49(01): 62. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.008

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通过单因素、正交和响应面等试验优化赖脯胰岛素原包涵体的稀释复性条件，结果显示：在胱氨酸12.0 mmol/L、半胱氨酸1.0 mmol/L、山梨醇8.0％、pH 10.0、包涵体蛋白质浓度1.0 mg/ml 的条件下，赖脯胰岛素原的复性收率达到65％。赖脯胰岛素原经酶切与分离纯化后，得到了纯度为98.5％的赖脯胰岛素。纯化后的赖脯胰岛素经质谱鉴定、RPHPLC对比分析以及圆二色谱分析，各项指标均与理论值以及参比制剂一致，本研究为其工业化生产打下基础。

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研究论文 Paper

抗菌肽LL-37 在长双歧杆菌中的表达及活性鉴定

王小康，吴铁松，刘江红，谢展雄*

2018, 49(01): 68. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.009

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LL-37 是人源的具有广谱抗菌活性的多肽。为了在食品级微生物长双歧杆菌(Bifidobacterium longum) 内分泌表达活性LL-37，本研究从双歧杆菌内克隆hup 基因的启动子和信号肽amyB，再将它们与合成的LL-37 基因、复制子片段pMB1 一起克隆入pBluescript II SK(-) 载体，得到大肠埃希菌- 双歧杆菌表达质粒pBs-LL-37。pBs-LL-37 经电穿孔法转入长双歧杆菌NCC2705 中，经PCR 法鉴定的阳性克隆于DMEM 液体培养基中培养，用三甲基甘氨酸十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(Tricine SDS PAGE) 检测到相对分子质量(Mr) 约4 500 的LL-37 多肽。经过30 h 的培养，上清液中可有效表达重组LL-37 [(77.36±4.61)μg/ml]。琼脂糖孔穴扩散法检测结果显示，重组LL-37 对致病性大肠埃希菌K99有显著抑制活性，且与合成的LL-37 无显著性差异。抗内毒素能力表明，重组LL-37 能显著降低脂多糖(LPS) 诱导的RAW264.7 细胞的肿瘤坏死因子α(TNF-α) 的表达，而且与合成的LL-37 相比无显著性差异。

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研究论文 Paper

双氯芬酸钠缓释微丸型片剂的制备及其药动学

乔晓芳1，贾冰冰2,3，陈永强3，朱成功3，赵永星2*

2018, 49(01): 74. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.010

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采用挤出滚圆法制备双氯芬酸钠微丸，以Eudragit NE30D 为包衣材料、流化床包衣得到缓释微丸，考察了滑石粉用量及包衣增重对缓释微丸释放行为的影响；通过调整缓释微丸与辅料的比例，筛选润滑剂的种类，优化制备工艺，将缓释微丸压制成多单元缓释微丸型片剂。通过测定家兔血药浓度，考察其体内药动学行为。结果表明，当双氯芬酸钠∶微晶纤维素∶一水乳糖为2 ∶ 3 ∶ 5(w/w) 时，以适量0.2％羟丙甲纤维素E15 溶液作黏合剂，可得到粒径450 μm 的含药微丸；滑石粉∶包衣材料( 固含物) 为1 ∶ 1(w/w)、包衣增重为27％时包衣微丸的缓释效果良好。双氯芬酸钠缓释微丸∶辅料以4 ∶ 6(w/w) 混合后，加入适量聚乙烯吡咯烷酮K30 水溶液，制粒，烘干后压制的微丸片与市售缓释胶囊的体外释放行为较相似。家兔单剂量给予自制的双氯芬酸钠普通片和缓释微丸片后，二者在家兔体内的t1/2 分别为2.01 和4.00 h，AUC0→∞ 分别为277.92 和477.98 μg·L-1·h，可见缓释微丸片的半衰期以及生物利用度均得到显著提高。

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研究论文 Paper

Tween-80 复合聚L- 乳酸电纺纤维的制备及表征

崔银1，张天1，程博闻2，温梦1，王浩1,2*

2018, 49(01): 82. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.011

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将系列百分比的Tween-80 与聚L- 乳酸共同溶解在二氯甲烷中制备成均相溶液后静电纺丝。扫描电镜观察表明当Tween-80 占比10％以上时，可以得到一系列直径较为均一的、无“珠子”结构的微米级纤维。X 射线衍射观察时未见电纺纤维图谱中存在聚L- 乳酸的特征峰，差热分析和红外光谱结果中均未见Tween-80 的特征峰，说明两者在纤维表面和内部均复合良好。采用紫外分光光度法测定从纤维中释放的Tween-80 量，绘制累积释放曲线，并用Freundlich 方程拟合释放数据。结果表明，Tween-80 在纤维中的复合量越大，其从纤维中的突释率也越大，随后有约48 h 的缓释期，之后释放很少；各纤维中Tween-80 的释放数据( 扣除突释点) 用Freundlich 方程拟合得到的相关系数均大于0.99。

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研究论文 Paper

载体乳糖粒径对粉雾剂粉末模型流动性和雾化性能的影响

张金开，陈岚*

2018, 49(01): 90. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.012

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为探究载体乳糖粒径大小对粉雾剂流动性和雾化性能的不同影响，以及2 种特性变化趋势间的关系，选用3 种不同粒径( 中值粒径分别为55、136 和188 μm) 乳糖为载体，与1 种微粉乳糖按一定比例混合，制得3 种载体型粉雾剂粉末模型。采用FT4 型粉体流变仪评价其流动特性；60 L/min 气流下，用激光粒度分析仪和Spraytec 实时喷雾粒度分析仪评价其雾化性能；用数值模拟方法追踪不同粒径粒子的运动轨迹。结果表明，随着载体粒径的增加，粉末模型的流动性改善；分散性也有类似的规律：载体粒径较大(136、188 μm) 的粉雾剂粉末模型分散效果较好，载体粒径较小(55 μm)的分散效果明显变差；从数值模拟结果来看，小粒径载体(55 μm) 发生的碰撞较少，大粒径载体(136、188 μm) 碰撞次数较多。一定范围内，增加载体乳糖粒径，可提高粉雾剂的流动性和雾化性能，但二者基于机制的相互关系还有待进一步研究。

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研究论文 Paper

AMPA 受体调节剂的抗疲劳促醒活性筛选

陈瑶1，张敏2，徐小涛1，吴秋业3，梅其炳1，刘莉1*

2018, 49(01): 97. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.013

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为寻找以α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受体为靶点的新型抗疲劳促醒化合物，对以苯甲酰胺为母体，进行结构修饰后所合成的5 个化合物(A2、A3、A4、D3、E2) 进行活性筛选，通过小鼠负重游泳、睡眠剥夺坠水、戊巴比妥钠阈下睡眠试验，以睡眠潜伏期及维持、睡眠剥夺以及负重游泳时间，血清尿素氮及乳酸水平，肌糖原和肝糖原含量为指标，评价其抗疲劳促醒作用。结果表明，化合物A2可显著提高小鼠负重游泳时间、延长小鼠睡眠剥夺时间与睡眠潜伏期、降低其血清尿氮素及乳酸水平、对抗小鼠游泳后糖原变化，具有明显的抗疲劳促醒作用，优势显著，有进一步开发的价值。

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研究论文 Paper

硝酸咪康唑乳膏中9 种抑菌剂的HPLC 法测定

林文鑫1，孙逸威2，管章委3，侯善波3

2018, 49(01): 103. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.014

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建立了高效液相色谱法同时测定硝酸咪康唑乳膏中可能添加的9 种常见抑菌剂—— 苯甲醇(1)、山梨酸(2)、对羟基苯甲酸甲酯(3)、苯甲酸(4)、对羟基苯甲酸乙酯(5)、对羟基苯甲酸异丙酯(6)、对羟基苯甲酸丙酯(7)、对羟基苯甲酸异丁酯(8) 和对羟基苯甲酸丁酯(9)。采用Waters Symmetry C18 色谱柱，以乙腈∶ 0.05 mol/L 磷酸二氢钠溶液(50 ∶ 50，用磷酸调至pH 3.5) 为流动相，检测波长254 nm。9 种抑菌剂在1 ～ 100 μg/ml 范围内线性关系良好，定量限为30.0 ～59.9 μg/g，平均回收率为90.7％～ 98.8％，RSD 为1.78％～ 3.44％。

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研究论文 Paper

无菌检查用隔离系统致假阴性检验结果风险的评估

厉高慜，潘伟婧，范佳一，林梅，陈钢*

2018, 49(01): 107. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.015

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为研究无菌检查隔离系统微生物灭菌过程对无菌试验可能造成的不利影响，本研究尝试建立对无菌隔离系统应用中假阴性风险的评估方法，包括灭菌过程对包装完整性的影响，以及考察无菌检查过程中杀孢子剂残留对内容物暴露的影响。结果表明，试验材料在经过连续2轮灭菌程序处理后，包装完整性通过挑战；在较高杀孢子剂残留浓度下暴露的无菌检查操作也未受到影响，假阴性风险可控。本研究建立的方法可用于评估灭菌方法与物料包装和无菌检查暴露过程的兼容性。

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研究论文 Paper

液液萃取-离子色谱法测定茶苯海明中的二甲基乙醇胺

盛婷1，张萌萌1，郜学原2，潘红娟1*

2018, 49(01): 115. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.016

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建立了液液萃取- 离子色谱(IC) 法测定茶苯海明中的二甲基乙醇胺。茶苯海明用氯仿溶解，经纯水萃取(25 ℃水浴振荡30 min)，采用IonPac CS17 型阳离子交换柱，以6 mmol/L 甲基磺酸(MSA) 溶液为淋洗液，抑制电导检测，柱温30 ℃。二甲基乙醇胺在0.75 ～ 7.5 μg/ml 范围内线性关系良好，平均回收率为98.2％，RSD 为4.81％，检测限为70.7 ng/ml。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

中成药质量监管问题和原因分析及对策探讨

祁永飞，包晗，王玉琨*

2018, 49(01): 119. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.017

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本文运用文献分析、调查研究、实证分析等方法，从原料、工艺、生产、检验等方面，对我国中成药质量监管中存在的问题和原因进行了分析，并探讨了相应的监管对策和建议。希望能对我国中成药质量监管工作有所帮助。

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药学管理与信息 Pharmaceutical Management & Information

辽宁省无菌药品生产企业新版GMP 认证检查缺陷分析与策略

鲍程程1，王璐2，杨悦1*

2018, 49(01): 124. https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.018

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本文概述了无菌药品GMP 认证发展历程，对辽宁省无菌药品生产企业GMP 认证检查缺陷进行汇总及回顾性分析。2016 年无菌药品生产企业新版GMP 认证现场检查发现缺陷项目共86 项，其中3 条主要缺陷，主要集中在质量控制与质量保证、其他( 无菌药品附录、计算机化系统附录)、设备这三方面，其缺陷数量分别为21 项、19 项、15 项，分别占总缺陷数量的24.4％、22.1％、17.4％。建议企业自觉遵守GMP 要求并且将质量风险管理理念深入至生产全过程，重视软件、硬件系统，完善生产质量管理体系，全面提高无菌药品质量。

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